表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案之一，但获得性耐药始终是限制患者长期生存的一个核心临床挑战。MET通路异常作为EGFR-TKI一项重要的获得性耐药机制，涵盖基因扩增与蛋白过表达等多种表现形式。本期“锐例新生”栏目，复旦大学附属中山医院张勇教授、朱振华医师团队分享了一例EGFR L858R突变晚期肺腺癌老年患者，一线奥希替尼治疗耐药后，经再次活检精准检出MET蛋白过表达，二线予以MET抑制剂伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗，病灶快速缩小、肿瘤标志物显著下降，治疗不足1个月即达到部分缓解（PR），为临床实践中该类人群的精准诊疗提供了一定的真实世界证据。本例为研究者发起的临床研究入组病例，项目经医院伦理审查批准，医疗团队充分评估患者病情与获益风险后，与患者进行沟通并取得其知情同意。
编者按：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案之一，但获得性耐药始终是限制患者长期生存的一个核心临床挑战。MET通路异常作为EGFR-TKI一项重要的获得性耐药机制，涵盖基因扩增与蛋白过表达等多种表现形式。本期“锐例新生”栏目，复旦大学附属中山医院张勇教授、朱振华医师团队分享了一例EGFR L858R突变晚期肺腺癌老年患者，一线奥希替尼治疗耐药后，经再次活检精准检出MET蛋白过表达，二线予以MET抑制剂伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗，病灶快速缩小、肿瘤标志物显著下降，治疗不足1个月即达到部分缓解（PR），为临床实践中该类人群的精准诊疗提供了一定的真实世界证据。本例为研究者发起的临床研究入组病例，项目经医院伦理审查批准，医疗团队充分评估患者病情与获益风险后，与患者进行沟通并取得其知情同意。
病例简介
患者，女，78岁。
病史
2025年6月16日检查发现右肺占位性病变，2025年6月20日行胸腔镜下肺恶性肿瘤根治术，术后病理为浸润性腺癌Ⅲ级，伴EGFR基因第21外显子点突变（L858R），术后确诊为右肺腺癌IVA期。
术后复发与一线治疗（2025年11月～2026年6月）
复查PET-CT（2025年11月25日）：提示肺MT术后，纵隔、右侧肺门、右侧颈根部及锁骨区淋巴结转移，两肺小结节，右侧胸腔少量积液。
术后复发基线PET/CT（2025-11-25）
行颈部、锁骨区淋巴结穿刺活检（2025年11月27日）：证实仍携带EGFR基因第21外显子L858R点突变。
一线治疗：2025年12月起服用奥希替尼；2026年6月8日外院复查胸部CT提示，右肺上叶纵隔旁实变影新增（较2025/04/01外院CT检查）；2026年6月15日复查胸部CT示右肺MT术后，术区软组织影增多，两肺多发斑片结节灶，纵隔及右肺门、双侧锁骨区淋巴结肿大，考虑疾病进展，一线治疗无进展生存期（PFS）约6个月。
一线治疗进展基线胸部CT（2026-06-15）
进展后全面评估（2026年6月）
2026年6月22日行超声引导下淋巴结穿刺活检术，完善病理、基因及蛋白表达检测：
病理结果：（淋巴结穿刺）转移性低分化癌，结合免疫组化进一步证实为转移性低分化肺腺癌，实体型。
NGS基因检测：EGFR基因第21外显子存在点突变（L858R）。
免疫组化检测：CK5/6(-)，CK7(+)，C-met(100%++)，Her-2(-)，Ki-67(60%阳性)，NapsinA(+)，P40(-)，P63(少量+)，PD-L1(22C3)(肿瘤95%+，间质2%+:TPS=95%,CPS=97);TTF-1(+)。
FISH法C-MET基因扩增检测：共计数肿瘤细胞50个，C-MET基因拷贝数为1~10，平均3.2；7号染色体着丝粒（CEP7）数量为1~10，平均2.8；MET/CEP7比值为 1.14，检测结果为阴性，无C-MET基因扩增。
二线治疗（2026年7月至今）
2026年7月22日，经充分评估并知情同意后，患者入组研究者发起的临床研究项目，开始予伯瑞替尼150mg bid联合安达艾替尼80mg qd双靶治疗（注：该治疗方案经医院伦理审查批准，医疗团队向患者充分告知治疗方案、获益与潜在风险后，患者签署知情同意书入组）。
疗效评估：
首次疗效评估（2026-08-19）：复查胸部CT提示右肺MT术后复发治疗后改变，对比2026年7月22日治疗基线，靶病灶最长径由52mm缩小至28mm，纵隔及右肺门、双侧锁骨区淋巴结肿大较前好转，影像学评估为部分缓解（PR）。肿瘤标志物CEA：2026年7月20日检测值为509ng/mL，2026年8月19日降至186ng/mL，下降约63%。
二线治疗前后肺部CT对比（右：2026-07-22治疗基线；左：2026-08-19复查）
二线治疗前后腹腔CT对比（右：2026-07-22治疗基线；左：2026-08-19复查）
二次随访评估（2026-10-22）：复查胸部CT提示病灶总体较2026年8月19日片相仿，影像学评估持续维持PR。肿瘤标志物CEA进一步降至11.8，呈持续下降趋势。
安全性评估
治疗期间出现轻度下肢水肿，经评估考虑与研究药物相关，予利尿剂对症处理后可控；随访中还可见白细胞轻度降低、低钙血症及低白蛋白血症等实验室异常，予利可君升白、碳酸钙D3补钙及支持治疗后改善，未明确归因于治疗药物。整体耐受性良好，未发生导致停药的严重不良事件。
医生点评
张勇教授：本例为78岁EGFR L858R突变晚期肺腺癌老年患者，术后复发经一线奥希替尼治疗获得约6个月的疾病控制，疾病进展后经再次活检明确MET蛋白过表达为耐药机制，启用伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗后病灶缩小，不足1个月即达到PR，肿瘤标志物同步显著下降，体现了精准双靶治疗的快速缓解。该病例的诊疗经过带来三项临床启示：
第一，EGFR-TKI耐药后再次活检、精准识别耐药机制，是后续开展精准治疗的核心前提。《EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识2025》（以下简称“共识”）明确推荐[2]，耐药后需区分EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药等不同机制并给予对应治疗；其中MET通路异常作为最常见的旁路激活耐药类型，MET-TKI联合EGFR-TKI为Ⅰ类强推荐方案。本例患者在一线奥希替尼进展后，通过淋巴结再次活检同步完成病理确诊、NGS基因检测及免疫组化蛋白表达检测和FISH检测，明确了MET蛋白过表达为耐药机制，为后续双靶治疗提供了明确的分子依据。临床实践中，组织活检结合多维度检测（基因扩增+蛋白表达）可更全面的识别MET通路异常，降低单一检测手段导致的漏检风险。
第二，对于EGFR-TKI耐药后MET通路异常的患者，MET抑制剂联合EGFR-TKI的双靶治疗已成为权威共识推荐的治疗策略。此外，KYLIN-1研究[1] 结果同样显示，对于EGFR-TKI治疗失败后MET扩增或过表达的NSCLC患者，伯瑞替尼联合安达艾替尼显示出明确的疗效获益：RP2D人群客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）达89.3%，中位PFS达9.9个月；其中经三代EGFR-TKI治疗失败的亚组人群ORR为53.1%，中位PFS为9.6个月，且在老年、脑转移等亚组中均显示出相似的疾病控制率。本例78岁老年患者在IIT项目中复现了上述研究结果，双靶治疗首个月病灶与肿瘤标志物即同步下降，为老年耐药患者提供了一个潜在的治疗选择。
第三，基于再活检的个体化治疗可显著改善EGFR-TKI耐药患者的生存预后。2025年ESMO大会公布的意大利生物标志物ATLAS注册库数据[3]显示，一线奥希替尼进展后接受再活检并依据耐药机制选择个体化治疗的患者，生存预后显著优于未接受再活检或未实施个体化治疗的人群，为临床常规开展耐药后分子检测提供了循证证据支撑。本例患者通过进展后再次活检精准识别了MET过表达的耐药机制，进而选择双靶联合治疗并快速获益，正是这一诊疗理念在临床实践中的直观体现。
关于IIT项目研究药物
2025年6月30日，伯瑞替尼肠溶胶囊获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗具有MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者[4]；此前，该药曾获批2项适应症：2023年11月16日，获NMPA附条件批准用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者；2024年4月23日，获NMPA批准用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。2026年4月30日，安达艾替尼胶囊获NMPA附条件批准，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者[5]。随着MET靶点诊疗体系的不断完善，以及更多临床研究、真实世界证据的持续积累，相信将有更多EGFR-TKI耐药后MET通路异常的NSCLC患者从精准双靶治疗策略中获益。
免责声明：
本文涉及处方药相关信息，仅供医疗卫生专业人士阅读。本病例分享为个体诊疗经验介绍，文中患者的病情、体质、合并症及治疗过程具有特殊性，所述治疗效果仅针对该患者，不代表该治疗方案或药物对同类疾病的所有患者均具有相同疗效，亦不构成对任何具体患者的诊疗建议或用药推荐。疾病的诊断与治疗应由具备相应资质的医疗卫生专业人士结合患者具体情况进行个体化评估后决定，请勿自行参照本文调整或采用任何治疗方案。本文仅作最新治疗方案的学术信息交流，不涉及对任何治疗方案、药物、器械或相关产品的推荐、宣传或商业推广。文中提及的医疗机构及医疗团队信息仅为病例来源的学术信息标注，不构成对该机构或其医疗服务的推介或评价。如有健康问题或诊疗需求，请及时咨询并问诊于医疗卫生专业人士。特此提示。
参考文献：
1、Fei Zhou, et al. Vebreltinib plus Andamertinib(PLB1004) in EGFR-mutated NSCLC with MET Amplification or Overexpression after failure on EGFR-TKIs treatment: phase Ib/II KYLIN-1 study.2025 ASCO. Poster Bd #112
2、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会,国家癌症中心肺癌质控专家委员会,王洁,等. EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床与康复,2025,32(9):547-572. DOI:10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20250721-0274.
3、Gariazzo E, Colamartini F, Grossi F, et al. 2031eP Impact of rebiopsy on treatment decisions and outcomes in EGFR-mutant NSCLCs progressing on first-line osimertinib[J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S1153-S1154.
4、国家药品监督管理局,2025.06.30：https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250630161536179.html
5、国家药品监督管理局官网,2026.04.30：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20260430162657119.html
朱振华医师
2008年毕业于复旦大学医学院
获临床医学硕士学位
2021年获临床医学博士学位
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主治医师
主要从事慢性气道疾病与肺癌方面的临床与基础研究工作
近5年发表SCI论文4篇
张勇教授
复旦大学附属中山医院
呼吸科肺癌与介入亚专科副主任
中华医学会呼吸分会介入呼吸病组委员
中国医师协会呼吸分会研究工作委员会委员
中国医师协会内镜分会呼吸内镜委员会青年委员
中国抗癌协会个案管理、小细胞肺癌、肿瘤免疫治疗专委会委员
中关村智慧医工交叉协会肺部肿瘤精准诊疗专委会主委
中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会常委
中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物公益基金会管理委员会委员
中国老年学和老年医学会呼吸分会委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员
上海市抗癌协会内镜分会会员
专业方向肺癌的分子机制和肺结节的微创介入治疗
中华医学会呼吸分会介入呼吸病组委员
中国医师协会呼吸分会研究工作委员会委员
中国医师协会内镜分会呼吸内镜委员会青年委员
中国抗癌协会个案管理、小细胞肺癌、肿瘤免疫治疗专委会委员
中关村智慧医工交叉协会肺部肿瘤精准诊疗专委会主委
中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会常委
中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物公益基金会管理委员会委员
中国老年学和老年医学会呼吸分会委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员
上海市抗癌协会内镜分会会员
专业方向肺癌的分子机制和肺结节的微创介入治疗