现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第34期，两位教授为读者带来“瑞康芦泽妥塔单抗或含铂双药在携带EGFR突变且EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性：一项开放标签、随机、III期临床试验的期中分析”的解读。这项研究结果近期于ESMO公布，并同步发表于The Lancet杂志。钟华教授是本研究的重要参与者。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第34期，两位教授为读者带来“瑞康芦泽妥塔单抗或含铂双药在携带EGFR突变且EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性：一项开放标签、随机、III期临床试验的期中分析”的解读。这项研究结果近期于ESMO公布，并同步发表于The Lancet杂志。钟华教授是本研究的重要参与者。
研究封面
研究介绍
对于携带表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是优先推荐的治疗选择。此外，奥希替尼联合化疗、埃万妥单抗联合兰泽替尼也已获批。EGFR-TKI耐药后，含铂双药化疗是标准治疗策略；MARIPOSA-2和HARMONi/HARMONi-A研究发现，在化疗基础上联合埃万妥单抗或伊沃西单抗可延长患者生存。瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009）是一款新型靶向人表皮生长因子受体3（HER-3）的抗体偶联药物（ADC），前期临床研究显示其具有良好的抗肿瘤活性，III期推荐给药剂量为8 mg/kg。
本研究旨在探索该药与含铂双药化疗相比，在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的疗效及安全性。研究在中国62家中心开展，纳入晚期非鳞NSCLC患者，患者携带19del或21L858R突变，既往经三代EGFR-TKI治疗进展，或经一代/二代EGFR-TKI治疗进展且T790M突变阴性。符合入组标准的患者按1:1随机，接受8 mg/kg ADC（每3周一次）或标准剂量培美曲塞联合铂类治疗。ADC组和化疗组分别入组250例和248例患者，两组基线脑转移比例均为19%，19del患者占比分别为62%和61%。
结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的两组中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月和5.4个月，风险比（HR）=0.47，P＜0.0001；6个月PFS率分别为59.8%和32.4%。两组中位总生存期（OS）尚未成熟，HR=0.70；客观缓解率（ORR）分别为60.0%和34.3%。亚组分析显示，19del和21L858R突变患者的HR分别为0.48和0.41；既往接受三代EGFR-TKI和未接受三代EGFR-TKI患者的HR分别为0.50和0.29；基线有脑转移和无脑转移患者的HR分别为0.61和0.42。
两组疗效数据
两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为41%和39%。这些研究支持对于EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者，Ruzaltatug rezetecan作为潜在治疗选择。
研究解读
韩宝惠教授：解决EGFR-TKI耐药问题是临床的重要需求。为延缓耐药，目前一线可采用联合治疗，包括与含铂双药化疗联合，或采用兰泽替尼联合埃万妥单抗，均已取得PFS和OS阳性结果。EGFR-TKI耐药后，目前已经建立了基于不同治疗策略的标准治疗路径，包括在化疗基础上联合EGFR-间质上皮转化因子（MET）双抗、以免疫联合血管靶向为基础的治疗策略、滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）ADC；此外，对于携带MET扩增的患者，还可考虑奥希替尼联合赛沃替尼的双靶向口服方案。
HER-3在肿瘤细胞和正常细胞表面的表达存在明显差异，且HER-3表达与患者较差预后有关，这为HER-3 ADC的研发及临床应用提供了重要的理论基础。然而，围绕HER-3通路的ADC类药物研发进展并不顺利。首个开展III期随机对照临床研究的药物为patritumab deruxtecan，在HERTHENA-Lung02研究中，patritumab deruxtecan可改善患者PFS，但获益有限，两组中位PFS分别为5.8个月和5.4个月，HR=0.77，且并未转化为OS获益。但HERTHENA-Lung02研究的失利并不意味着HER-3靶点的成药性存在问题，因为药物本身的结构、药物-抗体比、安全性等均存在差异。
HERON-Lung01研究中，新型HER-3 ADC瑞康芦泽妥塔单抗相较当前含铂双药化疗展示了更好的PFS，HR达0.47，两条生存曲线明显分开，这种程度的PFS获益有望最终转化为患者OS延长，这一点至关重要。但我们也需认识到，目前EGFR-TKI耐药后的临床治疗已进入“百花齐放”阶段，患者治疗选择较多，且很多选择进入医保后具有良好的可及性；在这种情况下，即使研究不允许交叉，前线治疗带来的获益也可能在后线被一定程度稀释，从而增加OS获得阳性结果的难度。此外，目前获批的几个治疗策略虽然基于不同的生物学功能，但具有相似的ORR和PFS，如何建立基于生物标志物的更精准治疗策略、给予个体化治疗，是未来需要探索的科学问题。
钟华教授：这项研究的阳性结果验证了针对HER-3靶点的ADC类药物的可成药性。在整体人群中，瑞康芦泽妥塔单抗相较含铂双药化疗具有更好的疗效，3度及以上TRAE发生率与含铂双药化疗整体相当，有望为这部分患者提供新的潜在治疗选择。ADC类药物的本质仍是化疗，但通过抗体的加入使治疗更加精准。对于化疗而言，能否有效控制脑转移患者仍是关注点。
在本研究中，基线无脑转移患者两组HR=0.42；基线有脑转移患者虽然HR较基线无脑转移患者有所升高，但仍为0.61。且无论患者既往接受的是一代/二代EGFR-TKI，还是接受三代EGFR-TKI后进展，均可从这一治疗中获益。既往研究认为，携带EGFR 21外显子L858R突变的患者接受靶向治疗效果更差，但本研究中并未观察到19del与EGFR 21外显子L858R突变患者接受ADC治疗后的疗效存在差异：19del患者两组HR=0.48，而EGFR 21外显子L858R突变患者HR更低，为0.41。这些重要的亚组分析数据提示，不同临床病理特征的患者均可从这一治疗中获益。未来期待在临床应用中进一步验证该药物在真实世界中的疗效。
韩宝惠 教授
上海市领军人才、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员
卫生部呼吸内镜培训基地主任
中国医师学会肿瘤专委会常委
中华医学生物免疫学会副会长
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
钟华 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
参考文献：
Xu Chong-Rui, Zhang Yan, Lin Guinan, et al. Ruzaltatug Rezetecan Versus Chemotherapy for EGFR-mutated Advanced Non-Small-cell Lung Cancer Progressing after EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy (Heron-Lung01): Interim Analysis of a Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial in China[J]. , 2026, 408(10567): 1969-1978.