HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现疾病进展时，后续治疗选择缺乏明确的指导标准。近期，《癌症治疗评论》杂志发表了Roberto Buonaiuto等人撰写的综述[1]，系统阐述了基于临床和基因组参数的二线治疗决策框架，为个体化治疗提供了重要指导。
编者按：HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现疾病进展时，后续治疗选择缺乏明确的指导标准。近期，《癌症治疗评论》杂志发表了Roberto Buonaiuto等人撰写的综述[1]，系统阐述了基于临床和基因组参数的二线治疗决策框架，为个体化治疗提供了重要指导。
引言
HR+/HER2-亚型约占乳腺癌的70%[2]。晚期疾病的标准一线治疗为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼）。然而，CDK4/6抑制剂进展后的最佳后续治疗尚不明确。在关键随机临床试验中，单药内分泌治疗是最常见的选择（37%—83%），其次为化疗（32%—76%）、mTOR抑制剂（15%—35%）和CDK4/6抑制剂跨线治疗（1.5%—38%）[3]。而真实世界数据显示化疗使用率更高，反映临床对内分泌敏感性丧失的担忧。
根据国际指南，在无内脏危象或内分泌敏感性丧失的情况下，应优先考虑至少两线基于内分泌的治疗而非化疗，以获得可比生存结局的同时减少副作用、维持生活质量。化疗仍推荐用于需要快速控制疾病或内分泌治疗选择已耗尽的患者。临床实践中，肿瘤负荷、内分泌敏感性、既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗反应、合并症、患者偏好以及分子参数（包括ESR1突变、PI3K/AKT/PTEN通路改变、HER2表达、胚系BRCA1/2状态）均可用于预测治疗反应并指导治疗选择。
方法
作者对PubMed/MEDLINE和Google Scholar进行了非系统性文献检索，无时间限制。检索关键词包括“转移性乳腺癌”“CDK4/6抑制剂后”“内分泌治疗”“指南”“ESR1突变”“PIK3CA突变”“AKT突变”“BRCA突变”“靶向治疗”“生物标志物”。作者分析并讨论了CDK4/6抑制剂进展后转移性乳腺癌二线治疗选择的关键决策因素。
专家意见/讨论
图1.CDK4/6抑制剂一线联合内分泌治疗后进展患者的治疗选择分子与临床决策因素
图2.根据样本类型和检测方法进行分子检测
分子评估至关重要，应按照国际指南进行，因为新型有效疗法的出现需要通过适当的方法学鉴定可操作的突变。组织样本，无论是来自转移灶还是原发肿瘤，通常能提供更高的DNA量，尤其是近期样本。然而，较老的样本（尤其是储存超过5年或来自脱钙骨转移标本）DNA质量可能较差。虽然液体活检提供了微创替代方案，但其提供的DNA量较低，可能限制大panel检测的敏感性。检测方法的选择（包括RT-PCR、ddPCR和靶向NGS）取决于所评估的生物标志物和样本类型。ESR1、PIK3CA和更广泛的PI3K通路改变是该场景下的关键分子靶点，其检测策略的临床效用各不相同。
表1.HR+/HER2-转移性乳腺癌中的分子检测：检测什么、何时检测、如何检测以及在何处检测
1. 无靶向性改变的患者
对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展但无可操作靶向性改变的患者，治疗选择应主要依据临床参数，包括肿瘤负荷、合并症、细胞减灭需求及潜在治疗毒性。在基于内分泌的治疗中，氟维司群单药仍可考虑，但其抗肿瘤活性有限，仅适合惰性、低侵袭性疾病的患者。对于没有可能影响治疗依从性的禁忌证或合并症的患者，依维莫司为基础的方案是一种有效的二线治疗选择。CDK4/6抑制剂跨线治疗的证据存在争议。对于无可靶向性改变且疾病非快速进展的患者，医生可考虑将CDK4/6抑制剂跨线治疗作为一种策略，以延迟启动化疗或其他耐受性较差的方案。
2. ESR1突变患者
ESR1突变是获得性内分泌耐药的关键机制，也是不良预后因素。口服选择性雌激素受体降解剂已成为治疗新选择。EMERALD试验显示，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的患者中，elacestrant对比医生选择内分泌治疗有显著无进展生存期获益，尤其在ESR1突变患者中（中位无进展生存期3.8 vs 1.9个月）[4]。其他口服选择性雌激素受体降解剂如camizestrant和imlunestrant也显示出积极结果，但amcenestrant和giredestrant未达主要终点。
3. PI3K/AKT/PTEN通路改变患者
约50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌存在PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，这与内分泌耐药性和预后不良有关[5-6]。在携带PIK3CA热点突变的患者中，PI3K抑制剂和AKT抑制剂均显示出令人鼓舞的疗效。AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群在CAPItello-291试验中显著改善无进展生存期，在总人群（7.2 vs 3.6个月）和AKT通路改变肿瘤（7.3 vs 3.1个月）中均获益，约70%患者曾接受CDK4/6抑制剂[7]。基于此，capivasertib联合氟维司群已获FDA和EMA批准。
4. 合并存在的基因改变
ESR1和PIK3CA突变共存见于约10%—15%的病例[8]。这些共存的突变往往与接受氟维司群治疗患者的不良生存结局相关。在缺乏比较性研究的情况下，对于携带合并基因改变的患者，最佳治疗的选择应遵循临床决定因素，如既往CDK4/6抑制剂暴露时间、体能状态、疾病负荷以及现有治疗的毒性特征。此外，通过将患者视角整合入决策过程，使乳腺癌治疗策略与患者价值观相一致，可提高治疗依从性、实现个体化照护并改善结局。值得注意的是，在疾病进展时，重新评估肿瘤的基因组图谱对于有效表征肿瘤克隆演变和指导后续治疗选择变得至关重要。
5. 胚系BRCA1/2或PALB2突变患者
约3%—10%的HR阳性乳腺癌携带胚系BRCA1/2突变[9]。PARP抑制剂（奥拉帕利、talazoparib）是优先治疗选择。国际指南将PARP抑制剂列为CDK4/6抑制剂进展后的优选方案之一。
6. 内分泌耐药/不敏感患者
根据ABC共识，内分泌耐药分为原发性（一线内分泌治疗后6个月内进展）和继发性耐药。在后续内分泌治疗线数中，治疗开始后2个月内进展定义为内分泌不敏感。治疗选择应综合评估患者特征，包括既往内分泌治疗的无进展生存期。当额外内分泌策略难以提供临床获益时，化疗是传统选择。抗体偶联药物（ADC）如德达博妥单抗（Dato-DXd）和戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）已显著改变了治疗策略，在明确内分泌无反应的患者中显示出优于常规化疗的疗效[10]。
7. 内脏危象患者
内脏危象指伴有严重器官功能障碍（临床表现加实验室检查异常）的快速疾病进展。化疗是该情况下的首选治疗。然而，有理由推测，在重度经治和内分泌难治性患者中已证明优于医生选择化疗的ADC药物，在内脏危象患者中也可能表现出高疗效。尽管T-DXd[11]、Dato-DXd[12]和sacituzumab govitecan[13]等ADC药物尚未在内脏危象患者中进行专门研究，但它们均在合并内脏转移的患者中显示出高疗效和高缓解率。这表明ADC药物在需要快速细胞减灭的高肿瘤负荷患者中具有潜在作用。
8. 辅助CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者
阿贝西利和瑞博西尼已获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。对于辅助CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后复发的患者，治疗决策应综合考虑复发时肿瘤负荷、既往辅助治疗持续时间及无病间期。真实世界数据将对定义辅助CDK4/6抑制剂后复发的临床预测因素及后续治疗反应的预测因素至关重要。
结论
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的治疗场景日益复杂，需要综合考虑临床和基因组参数。全面评估肿瘤负荷、侵袭性、合并症、内分泌敏感性和既往治疗反应对预测治疗反应至关重要。在转向化疗前应优先考虑至少两线基于内分泌的治疗。对于难以从额外内分泌策略中获益和/或面临即将发生器官衰竭需要快速疾病控制的患者，化疗或ADC药物仍是首选。肿瘤科医生与病理科医生的有效及时合作对于重新评估患者和制定个体化二线治疗策略至关重要。
参考文献
[1]. Buonaiuto R, Botticelli A, Criscitiello C .Key decision factors in second-line therapy: Expert insights on HR+/HER2-metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitor progression Cancer Treatment Reviews, 2025; 138
[2]. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, Chen VW, Clarke CA, Ries LA, Cronin KA. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 2014;106. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055.
[3]. Munzone E, Pagan E, Bagnardi V, Montagna E, Cancello G, Dellapasqua S, et al. Systematic review and meta-analysis of post-progression outcomes in ER+/HER2- metastatic breast cancer after CDK4/6 inhibitors within randomized clinical trials. ESMO Open 2021;6:100332. https://doi.org/10.1016/j. esmoop.2021.100332.
[4]. Bidard F-C, Kaklamani VG, Neven P, Streich G, Montero AJ, Forget F, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol 2022;40:3246–56. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00338.
[5]. Ma CX, Reinert T, Chmielewska I, Ellis MJ. Mechanisms of aromatase inhibitor resistance. Nat Rev Cancer 2015;15:261–75. https://doi.org/10.1038/nrc3920.
[6]. Miller TW, Hennessy BT, Gonzalez-Angulo ´ AM, Fox EM, Mills GB, Chen H, et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010;120:2406–13. https://doi.org/10.1172/JCI41680.
[7]. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Gomez Moreno HL, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023;388:2058–70. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214131.
[8]. Bardia A, Hurvitz SA, DeMichele A, Clark AS, Zelnak A, Yardley DA, et al. Phase I/II Trial of Exemestane, Ribociclib, and Everolimus in Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer after Progression on CDK4/6 Inhibitors (TRINITI-1). Clin Cancer Res 2021;27:4177–85. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2114.
[9]. Armstrong N, Ryder S, Forbes C, Ross J, Quek RG. A systematic review of the international prevalence of BRCA mutation in breast cancer. Clin Epidemiol 2019; 11:543. https://doi.org/10.2147/CLEP.S206949.
[10]. Schettini F, Nucera S, Pascual T, Martínez-Saez O, Sanchez-Bayona R, Conte B, et al. Efficacy and safety of antibody-drug conjugates in pretreated HER2-low metastatic breast cancer: A systematic review and network meta-analysis. Cancer Treat Rev 2025;132:102865. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102865.
[11]. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387:9–20. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2203690.
[12]. Bardia A, Jhaveri K, Im S-A, Simon SP, Laurentiis MD, Wang S, et al. LBA11 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial. Ann Oncol 2023;34:S1264–5. https://doi.org/10.1016/ j.annonc.2023.10.015.
[13]. Rugo HS, Bardia A, Marme F, Cortes J, Schmid P, Loirat D, Tredan O, Ciruelos E, Dalenc F, Gomez Pardo P, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023;402:1423–33. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23) 01245-X.