2022年ESMO大会报告了两项对新诊断的晚期卵巢癌患者进行奥拉帕利维持治疗的III期临床试验的长期随访数据。根据III期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的最终总生存（OS）结果，一线标准治疗后维持奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗可提高新诊断晚期卵巢癌患者的OS，尤其是同源重组缺陷（HRD）阳性的患者（NCT02477644）。
2022年ESMO大会报告了两项对新诊断的晚期卵巢癌患者进行奥拉帕利维持治疗的III期临床试验的长期随访数据。根据III期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的最终总生存（OS）结果，一线标准治疗后维持奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗可提高新诊断晚期卵巢癌患者的OS，尤其是同源重组缺陷（HRD）阳性的患者（NCT02477644）。1III期SOLO1/GOG-3004试验（NCT01844986）也报告了7年随访后的OS数据。2
PAOLA-1/ENGOT-ov25试验结果
在随机、双盲、国际III期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中，患者以2:1的比例随机接受每天两次300mg奥拉帕利片剂（n=537）或安慰剂（n=269），最多24个月。所有患者每3周接受15mg/kg贝伐珠单抗，持续15个月。无进展生存期（PFS）作为主要终点。次要终点包括至第二次进展的时间（PFS2）和OS。试验入组要求患者具有新诊断为国际妇产科联合会（FIGO）III-IV期、高级别浆液性卵巢癌或卵巢子宫内膜样癌、输卵管癌和/或原发性腹膜癌，并对一线铂/紫杉烷化疗+贝伐珠单抗治疗有应答。一线治疗包括初次或间期细胞减灭术和以铂/紫杉烷为基础的化疗+≥2周期贝伐珠单抗治疗。无论手术结果或BRCA突变状态如何，患者都符合入组条件。
PAOLA-1/ENGOT-ov25试验设计
奥拉帕利组患者的中位年龄为61岁（范围32-87）。奥拉帕利组共有47%的患者为HRD阳性，包括29%患者同时携带BRCA突变，18%的患者没有BRCA突变。此外，大多数接受奥拉帕利治疗的患者（50%）接受了初始肿瘤细胞减灭术，54%的患者达到无疾病状态（NED）。
总生存
贝伐珠单抗联合奥拉帕利组的中位随访时间为61.7个月（范围：57.5-67.0），贝伐珠单抗联合安慰剂组的中位随访时间为61.9个月（范围：58.1-66.8）。意向治疗人群（ITT）中，接受两个治疗方案的患者中位OS分别为56.5个月和51.6个月（HR=0.92；95%CI: 0.76-1.12；P=0.4118）；5年OS率分别为47.3%和41.5%。
PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中HRD阳性患者的OS延长（LBA29）
探索性分析显示，在HRD阳性的肿瘤患者中，加用奥拉帕利可将死亡风险降低38%（HR=0.62；95%CI: 0.45-0.85），5年OS率为65.5%，安慰剂组的5年OS率为48.4%；联合奥拉帕利的OS获益在携带BRCA突变的患者中更明显：5年OS率分别为73.2%和53.8%（HR=0.60；95%CI: 0.39-0.93），没有BRCA突变的患者的5年OS率分别为54.7% vs 44.2%（HR=0.71；95%CI: 0.45-1.13）。
然而，加用奥拉帕利在HRD阴性患者中没有观察到任何获益：5年OS率分别为32.3%和25.7%（HR=1.19；95%CI: 0.88-1.63）。
奥拉帕利联合贝伐珠单抗vs单用贝伐珠单抗治疗患者的总生存期：根据HRD和BRCA突变状态的探索性亚组分析（LBA29）
不良反应
截至最终分析，奥拉帕利组和安慰剂组的特别关注不良事件包括骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓性白血病（AML）/再生障碍性贫血（1.7% vs 2.2）、新的原发性恶性肿瘤（4.1% vs 3.0%）和肺炎（1.3% vs 0.7%）。MDS/AML和新的原发性恶性肿瘤的发病率仍然很低，并且在两个治疗方案之间保持平衡。
后续治疗
奥拉帕利组和安慰剂组分别有19.6%（n=105）和45.7%（n=123）的患者在后续治疗期间接受了PARP抑制剂。
无进展生存
在试验的初步分析中，中位随访22.9个月后，奥拉帕利组的中位PFS为22.1个月，而安慰剂组为16.6个月（HR=0.59；95%CI: 0.49-0.72；P<0.001）。在HRD阳性患者中，BRCA突变阳性患者接受奥拉帕利或安慰剂治疗的中位PFS分别为37.2个月和17.7个月（HR=0.33；95%CI: 0.25-0.45），无BRCA突变的中位PFS分别为28.1个月和16.6个月（HR=0.43；95%CI: 0.28-0.66）。3
在2022 ESMO发布的最终分析中，奥拉帕利组的中位PFS为46.8个月，而安慰剂组为17.6个月（HR=0.41；95%CI: 0.32-0.54）；两组的5年PFS率分别为46.1%和19.2%。1
“这些数据确认了贝伐珠单抗加用奥拉帕利可作为这类HRD阳性患者的标准维持治疗，以及精准医学和生物标志物检测对指导治疗决策的重要性，”法国克劳德伯纳德大学Isabelle L. Ray-Coquard在2022 ESMO会议上介绍研究数据时说。
SOLO1/GOG-3004试验结果
另一项III 期SOLO1/GOG-3004试验评估了奥拉帕利vs安慰剂用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的维持治疗，最新分析报告了7年随访后的OS数据（#517O）。在2022年3月OS数据成熟度为38.1%时，奥拉帕利组的中位OS未达到，而安慰剂的中位OS为75.2个月（HR=0.55；95%CI: 0.40-0.76）。之前在5年的随访后报告了阳性PFS数据（Lancet Oncol. 2021;22:e539），现在随访7年时观察到OS的明显差异。奥拉帕利组和安慰剂组的骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病的发生率仍然较低（1.5% vs 0.8%），新的原发性恶性肿瘤保持平衡（5.4% vs 6.2%）；5名接受奥拉帕利治疗的患者发生肺炎。
Jonathan A. Ledermann
英国UCL癌症研究所Jonathan A. Ledermann在ESMO会议上点评了这两项研究结果：“SOLO1/GOG-3004和PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的结果强调了检测BRCA突变和/或HRD状态的重要性，并证明HRD阳性患者可以从PARP抑制剂维持治疗中得到长期获益。SOLO1试验对BRCA突变患者的7年随访结果证明了奥拉帕利治疗的可行性。但是，HRD阴性患者的治疗方案非常需要进一步研究。”
【2022 ESMO现场照片】
参考文献：
1. Ray-Coquard IL， Leary A， Pignata S， et al. Final overall survival (OS) results from the phase III PAOLA- 1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):LBA29. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.025
2. P. DiSilvestro， et al. Overall survival (OS) at 7-year (y) follow-up (f/u) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) who received maintenance olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial. ESMO Congress 2022，517O.
3. Ray-Coquard IL， Pautier P， Pignata S， et al. olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2416-2428. doi:10.1056/NEJMoa1911361
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