编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2022年9月8日至13日以线上联合线上形式召开。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院内分泌科关海霞主任医师对会议中有关难治性甲状腺癌药物治疗的热点研究进行点评。

 

 

 

背景：多纳非尼是一种靶向Raf/MEK/ERK、VEGFR、PDGFR的口服多激酶抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中对进展性局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）显示出良好的有效性和耐受性。DIRECTION 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究，旨在评估多纳非尼对于中国RAIR-DTC患者的疗效和安全性。

 

方法：研究对象以2:1的比例随机接受每日2次300 mg多纳非尼或安慰剂治疗，直至发生无法耐受的毒性反应或疾病进展。研究主要终点为无进展生存率（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存率（OS）和安全性等。

 

结果：128例患者接受多纳非尼治疗，63例患者接受安慰剂治疗。与安慰剂相比，不论患者是否使用过TKI类药物，多纳非尼均显著延长患者的中位PFS（12.9 vs. 6.4个月，HR=0.39）；多纳非尼组的ORR显著高于安慰剂组（23.3% vs. 1.7%）；18个月时，多纳非尼组和安慰剂组的生存率分别为88.3%和73.5%。在药物依从性和安全性方面，多纳非尼的平均每日剂量为522 mg，是起始剂量（600 mg/d）的87.0%，提示该药物依从性良好；多纳非尼组中56例（43.8%）患者发生了≥3级的治疗相关不良反应（TRAEs），最常见的为高血压（13.3%）和手足综合征（12.5%），未观察到治疗相关死亡事件的发生。

 

结论：DIRECTION试验表明多纳非尼对于进展性RAIR-DTC患者兼具有效性和安全性，有望成为RAIR-DTC的潜在治疗药物。

 

 

背景：靶向PD-L1的药物对于晚期甲状腺癌患者的疗效有限。将PD-L1和CTLA-4作为双重靶点或许有望改善对此类患者的治疗。

 

方法：研究招募了3个晚期甲状腺癌患者队列（C1-3）：DTC（C1）、MTC（C2）和ATC（C3）。C1和C2组纳入经标准系统治疗后进展的患者，C3组纳入经任何治疗后进展的患者，三组均排除曾接受免疫治疗的患者。入组患者每4周接受1500 mg的度伐利尤单抗（D）和75 mg的曲美木单抗（T）治疗， 4个疗程后使用D单药治疗至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要结局为6个月时C1、C2组的PFS和C3组的OS。次要结局包括安全性和疗效指标。

 

结果：自2019年4月始，共纳入68例患者，C1、C2、C3组分别包括37、19、12例患者。研究对象的中位年龄为66岁，其中39例（57.4%）为女性。C1、C2、C3组的中位随访时间分别为12.2、16.8、11.5个月，6个月时的PFS率分别为32.4%、37.5%、33.3%，中位PFS分别为5.3、5.3、4.0个月。6个月时C1、C2、C3组的OS率分别为70.3%、93.8%、65.6%，中位OS为12.5、NR、13.8个月，根据RECIST 1.1评估的ORR为8.1%、15.8%、33.3%。C3组中，PD-L1阳性患者的ORR为50%。共47例（71.2%）患者发生不良反应，其中10例（15.2%）≥3级，与既往发表的D+T试验一致。

 

结论：在接受过前线靶向药物治疗的晚期DTC和MTC患者中，D+T方案耐受性较好且疗效显著；在ATC患者中，D+T可显著延长OS，支持进一步开展临床研究。

 

 

背景：未分化甲状腺癌（ATC）的恶性度高、生存率低，即便联合多种治疗手段，总体生存情况仍不乐观。在作者既往的回顾性研究中观察到，乐伐替尼/帕博利珠单抗可有效治疗PD-L1表达增高或高突变频率的ATC/PDTC。继之开展乐伐替尼/帕博利珠单抗联合治疗ATC和PDTC患者的ATLEP研究。

 

方法：研究对象包括27例ATC和8例PDTC患者，所有患者均发生转移（Ⅳ期）且无BRAF V617F突变。乐伐替尼的起始剂量为20 mg/d，联合每3周200 mg静脉注射帕博利珠单抗最长达2年。研究的主要结局为治疗3个月后ORR >10%。

 

结果：35例患者中34.3%（12/35）达到主要终点。ATC患者在治疗2年间的最佳总体缓解率（BOR）为部分缓解（PR）51.9%（14/27）和疾病稳定（SD）44.4%（12/27）。对于PDTC患者，BOR为PR 75%（6/8）和SD 25%（2/8）。ATC患者的临床获益率（CBR）为96.3%（26/27），PDTC的临床获益率为100%。ATC患者中位PFS为9.5个月，中位OS为10.25个月，25.9%（7/27）的ATC患者存活时间超过2年；PDTC患者的中位PFS为20个月，未达到中位OS。3级以上不良反应包括瘘管形成后出血、自身免疫性肝炎、肺栓塞和曲霉菌肺炎等感染性并发症。

 

结论：对于ATC和PDTC患者，乐伐替尼/帕博利珠单抗联合治疗可实现高反应率和长期缓解效果，是安全、有效的治疗选择。

 

背景：RET致癌性变异是甲状腺癌的重要治疗靶点，普拉替尼是一种强效、高选择性RET激酶抑制剂。在I/II期ARROW试验中，每日一次400 mg的普拉替尼对于RET-突变型甲状腺髓样癌（RETm MTC）和RET融合阳性甲状腺癌（RET-fp TC）显示出显著的疗效。本研究展示ARROW的最新随访结果。

 

方法：纳入I/II期ARROW试验中的145例RETm MTC患者和25例经治RET-fp TC患者。主要终点为ORR，关键次要结局包括反应持续时间（DoR）、PFS、OS和安全性。

 

结果：初治RETm MTC中有72%（48/67）的患者达到缓解，经治RETm MTC患者中缓解比例达52%（48/67）。经治RET-fp TC患者中，总缓解率可达到84%（21/25）。除初治RETm MTC组无法评估反应持续和进展情况以外，其他两组患者的中位DOR和PFS均在20个月以上。安全性方面，发生严重治疗相关不良反应的患者比例为17%（29/175）。

 

结论：更新报告显示普拉替尼对于携带RET变异的甲状腺癌，具有持续有效性且安全性可控。

 

背景：塞普替尼是一种强效RET激酶抑制剂，经多个国家批准用于治疗携带RET变异的甲状腺癌和肺癌。既往对于该药物的DoR和PFS的报道较少。

 

方法：本研究更新了LIBRETTO-001试验中塞普替尼治疗RET突变的MTC的随访数据，共计纳入142例未接受过卡博替尼/凡德他尼（cab/van）治疗和151例接受过该治疗的RET突变型MTC患者。研究的主要终点为ORR，次要终点包括DoR、PFS和安全性。

 

结果：经过继续15个月的治疗和随访，塞普替尼在初治和经治MTC患者中分别可实现81%和73.5%的ORR。尽管目前仍无法评估DoR和PFS，但随访2年时，初治和经治患者中分别有81.1%和64.4%未发生疾病进展。最常见的3级以上治疗相关不良反应为高血压（21.6%），其中7.2%的患者因不良反应终止治疗。

 

结论：无论是否接受过cab/van治疗，塞普替尼对RET突变型MTC患者均具有持久的有效性反应和较好的耐受性。

 

 

甲状腺癌并非都是“懒癌”，其预后可出现“两极化”。低危分化型甲状腺癌生长有惰性特征、临床进展缓慢，但包括放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）、低分化癌、未分化癌和甲状腺髓样癌等在内的难治性甲状腺癌则有显著升高的复发、转移甚至死亡风险。面对进展期和晚期难治性甲状腺癌，特别是ATC，传统治疗手段往往束手无策，是恶性肿瘤治疗领域中亟待攻克的“堡垒”。

 

令人欣喜的是，随着新型抗肿瘤药物开发和应用领域的推陈出新，进展期和晚期难治性甲状腺癌正在迅速成为新型药物治疗所针对的主角之一。近年来，数种多激酶抑制剂已获批甲状腺癌的临床适应证（如索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等），但发掘更多安全、有效药物的努力没有松懈。阿帕替尼、帕唑帕尼、索凡替尼等均开展了临床试验。本次ESMO会议上的中国声音——多纳非尼DIRECTION研究，是采用我国自主研发新药、专门针对中国患者的重磅研究，纳入191例进展性局部晚期/转移性RAIR-DTC患者，数据显示它有望为晚期甲状腺癌患者带来温和而持久的治疗疗效，成为一线治疗的选择之一。

 

与其他癌种类似，免疫治疗是难治性甲状腺癌治疗领域的热门方向，也是有望实现ATC治疗获益的突破口。但是，迄今为止应用单个免疫药物的尝试成果寥寥，因此，联合免疫药物、免疫联合抗血管生成治疗顺势成为新的切入点。本次ESMO会议上， “双免合璧”（PD-L1抑制剂+CTLA4抑制剂）的DUTHY研究和“靶免结合”（PD-1抑制剂+多激酶抑制剂）的ATLEP研究，都给出了不错的数据。其中DUTHY的亮点在于纳入对象涵盖晚期DTC、MTC和ATC三种类型，且患者均接受过前期靶向治疗但仍出现病情进展，治疗半年时约三分之一的患者获得PFS，中位OS超过一年，为前线靶向治疗失效者提供了优效可及的后续方案；而ATLEP研究的亮点在于纳入的ATC患者数量较多，且观察到四分之一的ATC患者存活时间超过2年，这对曾经无药可医的ATC患者而言无疑是喜讯。两项研究的结果对进一步开展更大样本的临床试验也是有力的支持。

 

随着对甲状腺癌基因变异的深入认识，精准靶向治疗近年来进展很快且在晚期进展性甲状腺癌治疗领域有亮眼表现。选择性BRAF抑制剂和MEK抑制剂达拉非尼+曲美替尼组合获批治疗BRAF V600E突变阳性、局部晚期或转移性ATC；特异性靶向NTRK融合基因的拉罗替尼和恩曲替尼获批治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤（含甲状腺癌）。借助ARROW研究和LIBRETTO-001的先期数据，选择性RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼对携带RET突变或融合的甲状腺癌获得认可；本次ESMO上，两项研究的更新数据证实了药物的持续有效性和良好耐受性，让我们更加期待继续延长治疗和随访的结果。

 

总之，晚期甲状腺癌的药物治疗进展迅速、多点开花，未来的趋势将是多种新型药物的联合以及新型药物与传统治疗（如放射性碘治疗）的联合，曾长期困扰甲状腺癌药物治疗领域的OS获益和ATC治疗等难题有望得到解决。但在现阶段，难治性甲状腺癌内科治疗的用药选择、用药时机、合并用药和副作用管理等仍需要我们审慎对待、积极探讨和规范操作，避免滥用和过度应用给患者带来的经济负担和健康风险。

 

 

关海霞  教授

 

医学博士   主任医师   广东省人民医院

 

广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师

 

现任广东省人民医院大内科副主任兼内分泌科副主任

 

美国约翰霍普金斯大学医学院、美国波士顿大学医学中心和哈佛大学布莱根妇女医院访问学者

 

现任中华医学会内分泌学分会青委会副主委；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委；美国甲状腺学会出版委员会成员

 

参与多个国内甲状腺疾病诊治指南和共识的编写

 

主译《解读甲状腺癌》和《格雷夫斯病》

 

承担国家自然科学基金4项，代表论文发表在JAMA Network Open， Nature Communications， J Clin Endocrinol Metab 和 Thyroid 等期刊

 

现任Thyroid 和 Endocrine 杂志副主编 ， 中华内科杂志、J Clin Endocrinol Metab 和 Endocrine Practice 等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委