非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略在过去几十年中经历了巨大的变革。随着对肿瘤生物学的深入理解以及治疗手段的不断进步，特别是在免疫治疗领域的突破，为NSCLC患者带来了极大的生存改善与获益。尽管晚期NSCLC患者的预后有所改善，然而对于可切除的NSCLC患者，如何进一步提高手术效果和长期生存率仍然是一个挑战。在上个月刚闭幕的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，RATIONALE-315研究最新结果重磅发布：结果显示围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗不影响手术的可行性和完整性，并且伴随MPR和pCR的统计学显著改善。《肿瘤瞭望》特邀请复旦大学附属华东医院张辉标教授对该研究结果及临床意义作一解读与点评，共同探讨围手术期免疫治疗的临床意义。
编者按：非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略在过去几十年中经历了巨大的变革。随着对肿瘤生物学的深入理解以及治疗手段的不断进步，特别是在免疫治疗领域的突破，为NSCLC患者带来了极大的生存改善与获益。尽管晚期NSCLC患者的预后有所改善，然而对于可切除的NSCLC患者，如何进一步提高手术效果和长期生存率仍然是一个挑战。在上个月刚闭幕的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，RATIONALE-315研究最新结果重磅发布：结果显示围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗不影响手术的可行性和完整性，并且伴随MPR和pCR的统计学显著改善。《肿瘤瞭望》特邀请复旦大学附属华东医院张辉标教授对该研究结果及临床意义作一解读与点评，共同探讨围手术期免疫治疗的临床意义。
随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的大获全胜，为了进一步改善患者的预后，越来越多的临床工作者将研究的重点前移至NSCLC术前新辅助及术后辅助治疗阶段。好的开始往往是成功的一半。因此打响抗肿瘤的第一仗，也就是在新辅助阶段的方案决策尤为重要。RATIONALE-315研究正是在这一背景下，针对围手术期免疫治疗在可切除NSCLC中的应用进行了深入探索。五年前，我们还在探索是否应推行新辅助免疫治疗模式，而随着CheckMate-816、KEYNOTE-671、NEOTORCH、AEGEAN等肺癌领域围手术期免疫治疗相关研究阳性结果的公布，这一问题似乎逐渐有了明确的答案。如今RATIONALE-315的研究数据又给我们带来了振奋人心的好消息。总体而言，围手术期免疫治疗显著提升了可切除NSCLC患者的pCR率、MPR率以及EFS，有望成为早期NSCLC患者的获益治疗选择。
RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估可切除II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“术前新辅助+术后辅助”，围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究入组453例未经治疗的、可手术的II-IIIA期、EGFR及ALK野生型的NSCLC患者。患者随机进入试验组和对照组，术前分别接受3-4周期的替雷利珠单抗（200 mg）或安慰剂（静脉滴注Q3W）+含铂双药化疗，随后进行手术治疗，并在术后接受不超过8个周期的替雷利珠单抗（400 mg）或安慰剂（静脉滴注Q6W）辅助治疗。研究的主要终点包括主要病理缓解率（MPR）和无事件生存期（EFS），而病理完全缓解率（pCR）则是关键的次要终点，手术结果为探索性终点。
RATIONALE-315研究入组的是体力状态良好的，EGFR和ALK驱动基因阴性的II-IIIA期可切除的NSCLC患者。从基线特征数据来看，研究入组的大部分为有吸烟史的男性患者，鳞癌患者占70%以上，IIIA期患者比例接近60%。研究设计采用了“三明治”模式，即在术前给予3-4周期新辅助治疗（替雷丽珠单抗+含铂双药方案），在术后辅助治疗阶段选择最多8个周期的替雷丽珠单抗治疗。2023年ESMO大会公布的RATIONALE-315研究的中期分析结果令人振奋[1]。在新辅助治疗阶段，与安慰剂+化疗相比，替雷丽珠单抗+化疗组的pCR率显著提高，达到了40.7%，而安慰剂+化疗组的pCR率仅为5.7%（P＜0.0001）。这一显著的提升，表明替雷丽珠单抗在新辅助阶段的应用能够有效地缩小肿瘤体积，为后续的手术切除创造了更加有利的条件。此外，MPR也从15%提高至56.2%（P＜0.0001），进一步证实了替雷丽珠单抗在提高病理缓解方面的潜力。这两个结果达到同期同类研究最高水平，这无疑是给免疫新辅助治疗再添赫赫战功。
2024年ELCC大会上，RATIONALE-315的研究者们更新了手术结局的相关数据[2]。结果显示，经BICR评估后替雷丽珠单抗+化疗组有更多的患者对药物治疗产生应答，显著高于安慰剂+化疗组（71.2%vs 55.1%，P=0.0002）。替雷丽珠单抗+化疗组中84.1%的患者接受了根治性手术，高于安慰剂+化疗组的76.2%。这一结果表明，围手术期使用替雷丽珠单抗不仅没有影响手术的可行性和完整性，反而可能有助于提高手术的效果。从随机化至根治性手术的中位(lQR)时间，两组并没有明显差异（13.4w，vs 12.7w）。在手术方式上，无论是II期或IIIA期NSCLC患者，替雷丽珠单抗+化疗组的微创手术率更高，微创转开胸率更低，且淋巴结清除数量相似而全肺切除的比例更低。这提示了有效的缩瘤和降期提高了R0切除和微创手术的机会，给患者保留了更多的肺功能也有助于改善患者术后的康复和生活质量的提升。
在安全性方面，新辅助和辅助阶段应用了免疫治疗并没有明显增加患者术后并发症的发生率，两组患者的住院天数相似。RATIONALE-315的手术结局数据向我们力证围手术期联合替雷丽珠单抗可以有效地降低手术难度，并且没有出现新的安全信号。这对于临床医生在实际应用中选择治疗方案提供了重要的参考。
RATIONALE-315研究的成功为围手术期免疫治疗在可切除NSCLC治疗中的应用提供了有力的证据。通过在新辅助阶段引入替雷丽珠单抗，不仅显著提高了病理缓解率，还改善了手术结局，且未增加术后并发症的风险。这些发现预示着未来免疫治疗将成为围手术期NSCLC治疗的主流策略之一。
免疫治疗在新辅助应用的成功得益于术前肿瘤负荷高、抗原负荷大，T细胞应答能力强。然而治疗模式的进一步优化仍然值得探讨，如优势人群的筛选、手术最佳介入时机、化疗疗程数量以及术后免疫治疗持续时间等。这些问题的解答将有助于进一步优化治疗方案，提高治疗效果，最终实现对NSCLC患者的个性化治疗。
随着更多类似RATIONALE-315这样的临床研究结果的公布，我们有理由相信，免疫治疗将在NSCLC的综合治疗中发挥越来越重要的作用。同时，这也将推动医学界对于免疫治疗机制的深入研究，为开发新的治疗策略提供科学依据。在未来，我们期待看到更多创新的治疗方案，为NSCLC患者带来更多的生存希望和生活质量的改善。
▌参考文献：
1.D.Yue，et al.ESMO 2023:LBA58.
2.D.Yue，et al.ELCC 2024:Abstract 108O.
张辉标教授
复旦大学附属华东医院
医学博士、硕士生导师
胸外科主任医师
上海市抗癌协会肺癌专委会委员
上海市医师协会胸外科医师分会肺癌气管工作组委员
上海市中西医结合学会胸外科专业青年委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
复旦大学胸部肿瘤研究所秘书
首届中国胸外科规范与创新手术巅峰展示会东区肺切除（专家组）第三名。
上海市优秀住培代教老师
复旦大学优秀代教老师
从事胸外科工作二十余年，擅长对肺磨玻璃结节的诊疗和全程管理；擅长对肺癌、食管癌，纵隔肿瘤等胸部疾病的微创手术；尤其在非全身麻醉下微创手术、手术期间无管化管理、术后快速康复方面富有经验；同时对胸部肿瘤的综合治疗经验丰富。有多项科研项目，成果在中外著名杂志发表10余篇（总影响因子30余分）。
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