临床实践中，大约有2%～5%的乳腺癌患者为雌激素受体（ER）低表达，此类患者的治疗是否可以完全参照ER阳性患者，目前国内外指南均未确定。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，梅奥中心的研究人员报道了一项基于美国NCDB的大样本回顾性病例分析显示，ER低表达的早期乳腺癌患者省略辅助内分泌治疗与更差的OS相关。《肿瘤瞭望》特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授介绍和点评该研究如下。
编者按：临床实践中，大约有2%～5%的乳腺癌患者为雌激素受体（ER）低表达，此类患者的治疗是否可以完全参照ER阳性患者，目前国内外指南均未确定。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，梅奥中心的研究人员报道了一项基于美国NCDB的大样本回顾性病例分析显示，ER低表达的早期乳腺癌患者省略辅助内分泌治疗与更差的OS相关。《肿瘤瞭望》特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授介绍和点评该研究如下。
研究简介
ER低表达早期乳腺癌患者省略辅助内分泌治疗的影响（摘要号：513）
背景：辅助内分泌治疗（AET）可改善激素受体（HR）阳性早期乳腺癌（BC）患者的总生存期（OS）。然而，对于雌激素受体（ER）低表达型乳腺癌（定义为ER 1%-10%）的患者，关于AET的益处存在争议，因为肿瘤异质性较高（其中有＞40%为基底型），且对化疗的反应和预后与ER阴性（neg）乳腺癌相似。当前指南将ER低表达型BC视为一个独立的实体，并认为AET的益处尚不确定。我们既往确定，在接受化疗的ER+乳腺癌患者中省略辅助内分泌治疗会导致死亡率近乎翻倍。但是，省略辅助内分泌治疗对ER低表达型入戏纳爱患者的影响尚不清楚。
方法：对2018年开始的国家癌症数据库（NCDB）数据，将ER作为连续变量进行提取，允许将ER+肿瘤分类为1%-10%或＞10%。因此，我们查询了2018—2020年NCDB中接受新辅助或辅助化疗的I-III期ER+BC患者，因为这些患者复发风险最高。ER被评估为ER阴性（0%）、低表达（1%-10%）和ER＞10%。使用Cox比例风险回归将AET作为时间依赖协变量分析OS。
结果：共识别出357 085例I-III期ER+BC患者，其中10 396例（3%）被归类为ER低表达型。在ER低表达型疾病患者中，69%为PR阴性，67%为HER2阴性。大多数（77%）患者接受了化疗（32%为新辅助化疗，44%为辅助化疗，1%未知化疗时间）。在这7 956例患者中，有3 233例（41%）省略了AET。与PR阳性相比，PR阴性的肿瘤患者省略AET更为常见（46%vs 30%，P＜0.001），HER2阴性与阳性相比也更为常见（44%vs 37%，P＜0.001），Ki67≥20%的患者同样更为常见（44%vs 35%，P＜0.001）。
中位随访时间为3年，观察到648例死亡。AET组与non-AET组患者的2年OS率分别为94.8%和92.6%，3年OS率分别为92.3%和89.1%。在未调整分析中，省略AET与较差的OS相关（HR 1.40，95%CI：1.19~1.65，P＜0.001），无论PR、HER2或Ki-67如何（每个交互检测P＞0.3），效果都相似。在调整年龄、合并症评分、诊断年份、PR、HER2和病理分期后，省略AET患者的OS相较于未省略患者的HR为1.25（95%CI：1.05~1.48，P=0.01）。鉴于OS评估是在疫情大流行年份进行的，且有1/3的死亡发生在随访的第一年，我们进行了一项敏感性分析，以分析接受确定性手术后存活一年以上的患者。在此分析中，省略AET对OS的调整影响是1.24（95%CI：1.02~1.51，P=0.03）。
结论：在接受化疗的ER低表达型早期BC患者中省略AET与显著较差的OS相关。这些数据强烈表明，ER低表达型BC患者应该接受AET，并且实践指南应在此情况下推荐AET。
专家点评
《肿瘤瞭望》：ER低表达是一类怎样的肿瘤？对于是否将其像HER2低表达一样单独列为一个治疗分类或分子类型，国内外的指南有所差异。您如何看待这个问题？
耿翠芝教授：ER低表达确实的临床实践中的一大困惑。虽然此类患者占比并不是很高，但对ER低表达定义的界定关系到规范化治疗的问题。以往主要关注到ER免疫组化表达10%以上的阳性患者，但临床研究和实践中发现，部分1%～10%的患者接受内分泌治疗也有不错的效果。2010年ASCO/CAP指南建议对ER核染色≥1%的患者进行内分泌治疗，但认为其中ER 1%～10%的患者内分泌治疗获益并不确定。随后的一些研究又发现ER 1%～10%和≥10%的患者在预后和内分泌治疗反应等方面存在一定的差异。因此，2020年ASCO/CAP指南首次将1%～10%这部分患者定义为ER低表达；2021年CSCO BC指南也对此类ER低表达患者进行明确定义。
这部分患者在临床治疗中表现出ER表达不高的特点，导致在内分泌治疗选择上存在分歧。然而，关于ER低表达是否能作为一个独立的分型用于临床实践，我认为目前还不可行，因为缺乏充分的前瞻性研究证据。迄今为止，针对ER低表达患者的前瞻性研究尚未提供能改变临床实践或作为指南的确凿证据。因此，我认为ER低表达尚不能被视为一种乳腺癌类型，只是存在这种状态。
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会报道的一项研究，回顾性分析了ER低表达患者是否省略内分泌治疗的预后情况。能否分享一下该研究的主要结果和提示？
耿翠芝教授：今年ASCO大会Rapid Oral环节中，梅奥中心的Choong博士对美国NCDB病例数据进行分析，在35余例I-III期的早期乳腺癌患者中，筛查出了10 396例ER低表达，也就是说真实世界中ER低表达的比例大约为2.9%，这与我们国家以及全球报道的数据是相符的。在相关因素分析中发现，这些ER低表达患者中有69%为PR阴性，67%为HER2阴性，且大多数（77%）患者接受了化疗，有41%的患者没有接受辅助内分泌治疗。这表明，当前的临床实践中，ER低表达更多地被按照三阴性乳腺癌（TNBC）处理。
进一步分析患者的OS发现，ER低表达患者省略辅助内分泌治疗，其死亡风险可相较于未省略辅助内分泌治疗显著提高25%（HR 1.25；95%CI：1.05~1.48，P=0.01）；3年OS率降低3.2%（92.3%vs 89.1%）。尽管这仍是一个回顾性研究，但样本量比较大，数据结果应当同样具有参考性。对于ER低表达这部分患者的辅助内分泌治疗，我们还是没有给予足够的重视；而省略辅助内分泌治疗可能与更差的生存预后相关。希望未来能够有进一步的前瞻性研究来验证ER低表达患者辅助内分泌治疗的获益。
《肿瘤瞭望》：结合这项研究以及您的临床经验，您在临床实践中针对ER低表达的早期治疗，您会如何进行决策管理？
耿翠芝教授：由于ER低表达的患者在临床治疗中并未作为独立的治疗分类，且在现有指南中并未明确指出其是否需要内分泌治疗。因此，在临床实践中往往会基于各自的经验以及一些小型临床研究结果进行判断。我个人在临床实践中认为，只要ER表达大于1%，就应视为阳性，以尽可能给予患者最大的治疗机会，所以这类患者我通常会给予辅助内分泌治疗。
然而，我认为最大的争议是，对于存在高复发风险特征的ER低表达患者，是否应该接受强化的辅助内分泌治疗？目前我们仍缺乏足够的证据，无论是SOFT、TEXT这类经典的“OFS＋”相关研究，还是monarch E、NATALEE这类“CDK4/6i＋”相关研究，都没有明确指出针对ER低表达患者的治疗策略。我个人认为ER低表达患者接受卵巢功能抑制，可能更多的是卵巢功能保护作用而非强化内分泌治疗，所以如果不是出于卵巢功能保护或许可以省略OFS而保留TAM或AI；但对于如何monarch E、NATALEE研究高危或中高危定义的患者，还是要为患者提供最大化治愈可能的方案。当然，这些问题仍有待前瞻性研究来明确，不过首先从此类回顾性的大样本数据分析中，或许能够找到初步的答案；未来的前瞻性临床试验中，也可以考虑纳入ER低表达的队列或者进行相应的亚组或分层分析。
《肿瘤瞭望》：您认为ER低表达未来还有哪些重要的研究方向？靶向、ADC、免疫等新型药物在晚期乳腺癌的出现，是否可能省略内分泌治疗？
耿翠芝教授：对于ER低表达的乳腺癌患者，我们目前已有初步认识，但尚缺乏大型前瞻性3期临床研究结果作为指南或指导临床实践的确凿证据。因此，我们需要开展更多的相关研究。例如，我们应深入探讨在辅助治疗中，对于ER低表达患者是否可以省略内分泌治疗。虽然相关研究正在进行且伴随长时间的随访，但这确实是我们需要深入研究的课题。
随着CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）等新型治疗手段的出现，有些人可能会认为内分泌治疗的重要性减弱。然而，我认为这仍是一个待定的答案。因为CDK4/6抑制剂本身就是针对ER阳性、HER2阴性的患者的，除非有充分证据表明ER低表达患者对这类药物效果不佳，否则我认为在临床上我们仍应使用，并对此类患者开展相应的临床研究。
关于免疫治疗，目前临床实践大多将ER低表达、HER阴性患者归入TNBC。所以此类患者的免疫治疗获益应当是相当明确的，当然还是需要对此类患者进行更加针对性地分析。
对于ADC药物，目前有包括T-DXd和SG等新型ADC用于临床实践。例如T-DXd（HER2 ADC）的DB-04研究曾对ER低表达进行事后分析发现，ER零表达（8.5 vs 2.9个月，HR 0.46）和1%～10%（8.4 vs 2.6个月，HR 0.24）的患者PFS获益一致，总体上更接近HR-患者（HR-患者：8.5 vs 2.9个月，HR 0.46；HR+患者：10.1 vs 5.4个月，HR 0.51）。SG（TROP-2 ADC）则已经报道了TROPiCS-02和ASCENT研究。临床实践中我们需要明确ER阳性或阴性状态，ER阴性应归为ASCENT研究人群，ER阳性则为TROPiCS-02研究人群。ER低表达和ER阳性患者的临床干预可能存在一定的区别，这需要更多的临床研究来证实，以更好地指导临床实践。
耿翠芝教授
外科学博士，主任医师，二级教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委
河北省乳腺癌专业委员会主任委员
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