10月23-27日，2026年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。会上，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授牵头、孟艳春教授代表团队以口头报告形式展示了靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）9MW2821（Bulumtatug Fuvedotin，简称“BFv”）治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的II期研究结果。基于此，肿瘤瞭望特邀张剑教授围绕BFv“换靶点+换载荷”的策略考量、研究疗效与安全性数据及未来治疗定位等关键问题进行深入解读。
编者按：10月23-27日，2026年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。会上，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授牵头、孟艳春教授代表团队以口头报告形式展示了靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）9MW2821（Bulumtatug Fuvedotin，简称“BFv”）治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的II期研究结果。基于此，肿瘤瞭望特邀张剑教授围绕BFv“换靶点+换载荷”的策略考量、研究疗效与安全性数据及未来治疗定位等关键问题进行深入解读。
01
《肿瘤瞭望》：BFv是一款靶向Nectin-4、载荷为MMAE的抗体药物偶联物。本届ESMO年公布了其在既往接受过TOP1i载荷ADC治疗的la/mTNBC患者中的II期研究数据。能否请您谈谈，针对这一人群选择“更换靶点+更换载荷”策略的出发点是什么？Nectin-4靶点在TNBC中有何独特治疗优势？
张剑 教授：事实上，BFv的研发工作是由我们团队共同开展的，本次ESMO年会由孟艳春教授代表我们团队成员做了口头报告。我们知道，BFv是一款靶向Nectin-4、载荷为MMAE的微管抑制剂类ADC。针对既往全部接受过TOP1i载荷ADC治疗的复发转移性三阴性乳腺癌患者，我们之所以选择“换靶点又换载荷”的策略，核心就是要破解ADC序贯治疗过程中由来已久的载荷交叉耐药问题。
在本届ESMO年会上，复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授汇报的SWITCH研究（摘要号：4RO）结果显示，在经TOP1i载荷ADC治疗耐药的HER2阴性转移性乳腺癌患者中（该研究中94%的患者既往接受过TOP1i载荷ADC治疗），后续治疗如果只换靶点、不换载荷，确认的ORR仅为0-8.3%。该研究提示，单纯换靶点不足以克服耐药。当然，这只能算是一个孤证，也希望之后有更多前瞻性研究去进行探索，因为现在有很多双抗ADC在换靶点、不换载荷的情况下也获得了一定的疗效，所以仍然需要进一步探索。但无论如何，换载荷主要是考虑恢复药物载荷相关的耐药敏感性，因此换载荷是关键变量。
在该研究中，对于TOP1i载荷ADC治疗失败的患者，我们不仅更换了治疗靶点也更换了载荷，将治疗药物更换为靶向Nectin-4、载荷为微管抑制剂MMAE的BFv。因此从研究机制上来看，这是一个彻底的双重改变策略。Nectin-4在三阴性乳腺癌中本身是高表达的，是三阴性乳腺癌后线治疗中一个可操作的靶点；同时MMAE载荷和TOP1载荷的作用机制不同，理论上利用MMAE可以绕过部分TOP1载荷机制的耐药。当然需要强调的是，这种双重改变的作用是非常特殊的，在这种情况下，到底是载荷起到了主要作用，还是靶点更换起到了主要作用，还需要我们进一步证明。但无论如何，这种治疗策略更换是起效的原因。如果未来有不同的方案做对照，原因就会更加明晰。
从入组患者特征来看，本研究中Nectin-4表达阳性（TPS≥1%）的患者占65%，Nectin-4表达阴性的患者为22%，未知的为13%。但目前我们尚未按照表达分层展示有效率和PFS，未来在我们发表的文章当中可能会有进一步的呈现。当然，如果疗效主要集中在阳性人群，未来可能需要提供伴随诊断；如果阴性人群也是有效的，可能与MMAE的旁观者效应或者检测的异质性相关，这一结果可以拭目以待。
02
《肿瘤瞭望》：研究结果显示，在全部患者均接受过TOP1类ADC、42%接受过≥3线治疗的背景下，BFv仍取得了30.0%的ORR和80.0%的DCR，中位DOR达8.7个月，中位PFS为3.7个月。您如何评价这一疗效数据？其中位DOR相对PFS更长，这对后续治疗策略的制定有何提示？
张剑 教授：该研究中入组患者全部接受过TOP1i ADC治疗，42%的患者接受过≥2线治疗，65%的患者出现内脏转移，33%的患者发生肝转移。从入组人群来看属于重度经治的三阴性乳腺癌，取得这样的疗效是有一定临床意义的。研究结果显示，ORR达30%，DCR达到80%，说明用药后多数患者能够在一定程度上控制疾病；中位DOR为8.7个月，说明一旦缓解，部分患者的获益是可以维持的；12个月的OS率为63.5%，说明在重度经治的患者当中BFv的疗效是不差的。目前患者死亡例数还不够，OS数据尚未成熟，所以我们也不能进行过度解读。但我们也看到，患者的PFS为3.7个月，6个月PFS率为30.2%，说明在既往TOP1i载荷ADC经治之后，患者的整体疗效还有待提高。事实上，既往研究显示结果显示，该类人群PFS通常为1.5~2个月，因此3.7个月的PFS是一个不俗的战绩，当然它也提示很多患者会出现疾病进展。
患者的DOR明显长于PFS，实际上我们认为获益可能在PR患者中能够维持。未来我们最重点要做的，就是筛选出那些能够获得PR的患者，这可能会使整体疗效有所提升。当然，后续的一个治疗策略问题是，Nectin-4 ADC到底如何定位？我觉得应定位在TOP1i载荷ADC耐药之后、疾病控制相对较好的患者治疗中，这也可作为今后的探索方向。
同时，我们可以做biomarker分析、landmark分析、缓解深度分析、后续影响分析等，最终来判断到底是少数人持续获益还是广泛的疾病控制，这仍需要我们未来进一步进行挖掘。当然，在这个过程中疗效肯定还会受到瘤种、药物、人群等因素差异的影响，未来也希望在III期临床研究中进一步明确疗效能否重复。
03
《肿瘤瞭望》：安全性方面，BFv的常见TRAEs以AST/ALT升高、血液学毒性和代谢异常为主，≥3级TRAEs主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少和AST升高，整体可控。结合其在该难治人群中的疗效表现，您认为BFv未来在TNBC治疗序列中可能处于怎样的位置？目前全球首个针对该适应症的关键性试验正在进行，能否介绍一下后续研究布局？
张剑 教授：事实上，这项单臂、II期、纳入重度经治且ADC已经耐药患者的临床研究，从结果看为我们提供了一个非常有前景的治疗信号。当然，最终要改变实践，需要等待III期临床试验阳性的结果。在安全性方面，我们看到该研究患者≥3级TRAE的发生率为40.3%，有45.2%的患者因TRAE中断治疗，但中断治疗并不代表完全停药。实际上，该研究中没有患者因TRAE完全停药，也没有治疗导致相关死亡，这也是该研究的亮点。
此外，研究中出现的其他不良反应包括肝酶增高、血液学毒性、代谢异常等，需要我们认真进行管理。虽然在这个过程中ALT、AST升高是主要的、集中的非血液学毒性，但往往经过干预之后仍然是可控的。而且该研究中的给药模式是每三周的第1、第8天给药，这种给药方式也是大家能够习惯的。在真实世界中，未来还有血象监测、肝功能监测、支持治疗等，都可能会影响我们治疗的剂量强度。
后续研究局部：目前，BFV全球首款针对TPO1i载荷ADC经治TNBC适应症的关键性试验正在进行中，真正的答案在于III期研究的结果。对于能否在更大样本人群中复制此项研究的有效率、DCR率，甚至能否转化为PFS和OS的获益，我们拭目以待。当然，我们也希望重点补充一些转化性研究的结果，包括Nectin-4表达的分层、TOP1i载荷ADC的耐药形式（原发或继发）或肝转移等其他治疗亚组分析的结果。
最后，我认为BFv是非常有望填补TOP1i载荷ADC耐药后治疗空白的治疗药物。当然，如果在这个过程中能有一些更好的趋势，往更前线去进行相应的治疗，我觉得也不失为一种机会。因为我们知道，在三阴性乳腺癌中，Trop-2 ADC已经成为一线治疗方案，BFv在二线治疗中的价值也值得进行更加深入的探索。总体而言，这是一项非常值得跟进的ADC序贯研究，我们也希望在III期临床研究中能证实它的有效性和安全性。
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科主任医师
一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导
上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
2025年复旦大学医学院十佳医务工作者
2023 十大医学先锋专家
2023“人民好医生”杰出贡献奖
2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol x2、JAMA Oncol、Nat Commun x2、Cell Rep Med、Clin Cancer Res x2、J Hematol Oncol、STTT x2、ACS Nano等）