2026年10月23日至27日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。妇科肿瘤专场中，一项来自BEHOLD-1研究的生物标志物探索性分析引发关注：靶向B7-H4的新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）抗体偶联药物（ADC）——Mo-Rez（mocertatug rezetecan）——在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中的应答特征被系统描绘。分析显示，96%的PROC患者肿瘤B7-H4表达阳性，而Mo-Rez的临床缓解跨越不同表达水平；连接子切割酶CTSB、载荷敏感性基因TOP1、基质重塑及免疫相关通路均与应答相关。
编者按：2026年10月23日至27日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。妇科肿瘤专场中，一项来自BEHOLD-1研究的生物标志物探索性分析引发关注：靶向B7-H4的新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）抗体偶联药物（ADC）——Mo-Rez（mocertatug rezetecan）——在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中的应答特征被系统描绘。分析显示，96%的PROC患者肿瘤B7-H4表达阳性，而Mo-Rez的临床缓解跨越不同表达水平；连接子切割酶CTSB、载荷敏感性基因TOP1、基质重塑及免疫相关通路均与应答相关。
大会期间，《肿瘤瞭望》特邀该研究第一作者与报告者、加拿大玛格丽特公主癌症中心Stephanie Lheureux教授接受专访，围绕B7-H4表达阈值的确定、低表达患者的获益、ADC生物标志物筛选展开对话。
研究简介：BEHOLD-1生物标志物分析
Mo-Rez是一种靶向免疫检查点蛋白B7-H4的新型TOP1i ADC：与B7-H4结合后经内吞进入肿瘤细胞，连接子在组织蛋白酶作用下裂解释放拓扑异构酶1抑制剂载荷，杀伤肿瘤细胞并产生旁观者效应。B7-H4在妇科肿瘤中广泛表达，而在正常组织表达极低，为肿瘤选择性载荷递送提供了基础。
图1. Mo-Rez作用机制
BEHOLD-1（NCT06431594）是一项两部分、开放标签的Ⅰ期研究，包括Ⅰa期剂量递增与Ⅰb期剂量优化/扩展队列。截至数据截止日期（2025年11月12日），131例PROC患者随机接受Mo-Rez 2.8、4.8或5.8 mg/kg每3周1次（Q3W）治疗，5.8 mg/kg Q3W为推荐的Ⅱ期剂量。
本次报告为BEHOLD-1的基线生物标志物分析，主要结果包括：
● 基线B7-H4表达经免疫组化（IHC）评估（n=111），B7-H4+定义为≥1%肿瘤细胞膜阳性、任意强度（≥1+）；96%（107/111）的患者肿瘤B7-H4阳性（图2），表达水平分布为：1%~24%（33%）、25%~49%（22%）、50%~74%（22%）、≥75%（19%）。
图2. 可评估组织样本的PROC患者的基线TC B7-H4表达水平
● 在5.8 mg/kg剂量组（n=34）中，不同B7-H4表达水平下均观察到缓解（图3）。
图3. 5.8 mg/kg剂量下，在不同B7-H4表达水平范围内均观察到缓解
● 全转录组测序（WTS）显示：组织蛋白酶B（CTSB，负责裂解连接子释放载荷）在应答者中升高（P=0.02）；TOP1（参与载荷敏感性）倾向于更高（P=0.094）；基质重塑（利于ADC渗透入肿瘤）显著升高（P=0.00065）。
图4. 与ADC作用机制相关的基因在应答者中表达水平升高
● 应答者中富集免疫/炎症相关通路，包括TNFα via NF-κB信号、炎症反应、同种异体排斥、TGFβ信号、IL6-JAK-STAT3信号与IL2-STAT5信号。
研究者说
Lheureux教授围绕BEHOLD-1生物标志物分析，分享了关于B7-H4表达、患者筛选与临床开发的深入思考。
谈及B7-H4表达阈值的确定，Lheureux教授表示，作为BEHOLD-1研究的一部分，本次大会报告的这项分析聚焦于B7-H4，该标志物通过IHC评估，B7-H4阳性肿瘤定义为至少1%的肿瘤细胞以任意强度——即至少1+——表达该抗原。基于这一定义，96%的患者B7-H4表达为阳性；尽管不同患者之间的表达水平存在差异，但在不同的表达水平下均观察到了缓解。Lheureux教授特别指出，这提示在B7-H4广泛表达的肿瘤中，疗效并不严格依赖高表达筛选——这对B7-H4 ADC的开发是重要的转化医学信号。
谈及ADC患者的生物标志物筛选，Lheureux教授坦言这是一个非常有趣且困难的问题：卵巢癌中实际表达多种抗原，为治疗提供了很多机会，但如何最佳地筛选患者，目前还没有答案。BEHOLD-1的探索正是尝试识别对Mo-Rez应答的潜在生物标志物——考察特异性靶点之外的各类标志物，以观察是否有需要关注的特定标志物。这是一项非常具有探索性、由假设驱动的分析，但它显示了切实关注ADC作用机制以及肿瘤微环境的重要性。
从机制信号来看，连接子裂解酶CTSB、载荷敏感性基因TOP1与基质重塑均与应答相关，应答者中富集免疫/炎症相关通路，提示Mo-Rez可能兼具免疫调节作用机制。这些发现提示，筛选策略应超越靶点表达本身，复合生物标志物签名可能成为未来的方向，也为ADC联合免疫治疗等组合策略提供了科学线索。
小结
BEHOLD-1生物标志物分析是本届ESMO妇科肿瘤领域的重要转化医学进展之一。在B7-H4广泛表达的铂耐药卵巢癌中，Mo-Rez不仅展示了跨越不同表达水平的抗肿瘤活性，其应答还与连接子裂解、载荷敏感性、基质重塑及免疫通路等机制性特征密切相关。这些发现提示，未来或需以复合生物标志物签名更精准地筛选获益人群，也为ADC在卵巢癌中的进一步开发与联合治疗探索提供了科学依据。我们期待Mo-Rez在更大样本研究中的进一步验证，也期待更多妇科肿瘤患者从中获益。