近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但免疫耐药仍无法避免。对于一线免疫联合化疗失败后的患者，后续治疗选择极其有限，临床亟待更有效的破局策略。
编者按：近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但免疫耐药仍无法避免。对于一线免疫联合化疗失败后的患者，后续治疗选择极其有限，临床亟待更有效的破局策略。
在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授团队公布了一项随机Ib期研究（摘要号：1952RO），探索了全球首创的PD-1/IL-2α偏向性双特异性融合蛋白IBI363联合贝伐珠单抗对比多西他赛的疗效与安全性。该研究结果显示，与多西他赛相比，该新型联合方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS），且展现出更优的安全性特征与更低的骨髓抑制毒性，为破解免疫耐药困局提供了极具潜力的全新治疗范式。为此，《肿瘤瞭望》特邀主要研究者周建娅教授，围绕该研究的机制基础、疗效与安全性数据及未来临床探索方向进行深度解读。
研究介绍
研究设计与入组人群特征
本研究是一项随机、1:1对照的Ib期临床研究（NCT06468098），旨在评估新型联合方案的疗效与安全性。入组标准为局部晚期或转移性肺腺癌（IIIB-IV期），患者既往接受过至少一种全身治疗（含铂双药化疗或PD-1/PD-L1抑制剂）且出现疾病进展，同时无EGFR、ALK或ROS1可靶向基因组变异。
患者依据吸烟史及基线是否存在脑转移进行分层，随机分配至IBI363（3 mg/kg，每3周一次）联合贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，每3周一次）治疗组（n=45），或多西他赛（75 mg/m2，每3周一次）对照组（n=42）。研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的安全性和无进展生存期（PFS）。基线数据显示两组总体均衡。
核心疗效数据
截至2026年7月6日，IBI363联合组与多西他赛组的中位随访时间分别为8.48个月和7.59个月。在肿瘤缓解方面，IBI363联合组确认的客观缓解率（cORR）达到20.0%，显著优于多西他赛组的7.1%；两组的疾病控制率（DCR）分别为77.8%和66.7%。
在核心的生存获益上，IBI363联合组的中位PFS延长至4.4个月，对照组仅为2.8个月，疾病进展或死亡风险显著下降60%（HR=0.40，p=0.0006）。尤为引人注目的是，联合组6个月PFS率达40.5%，而对照组仅为4.0%，展现出明确的长期疾病控制潜力。亚组分析进一步证实，无论患者的PD-L1表达水平高低，均能从该联合方案中获得一致的PFS获益。
安全性评估
在安全性方面，IBI363联合方案展现出优于传统化疗的耐受性。联合组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为53.3%，低于多西他赛组的75.6%。联合组常见不良事件以关节痛（53.3%）、贫血（48.9%）和皮疹（46.7%）等为主，多为临床常规手段可干预的轻中度事件；而多西他赛组则出现了高比例的白细胞计数降低（70.7%）和中性粒细胞计数降低（65.9%）等严重骨髓抑制。此外，联合组未发生治疗相关死亡事件，多西他赛组则发生1例（2.4%）。
研究结论
研究结果表明，IBI363联合贝伐珠单抗耐受性良好且停药率低。在无可靶向基因组变异的免疫耐药肺腺癌患者中，该方案相比多西他赛显著延长了PFS，取得了突破性的疗效信号。这一积极数据有力地支持了该联合方案在NSCLC领域的进一步开发，目前相关的全球多中心III期临床试验（MarsLight-11）正在进行中。
研究者解读
免疫耐药后的临床困境：未满足的治疗需求与化疗安全性局限
免疫检查点抑制剂（ICI）已彻底改变驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但在真实世界临床实践中，免疫耐药仍不可避免。研究数据显示，NSCLC一线免疫治疗的5年总生存率不足20%，且PD-L1低表达人群的获益存在明显瓶颈（如PD-L1 TPS <1%患者的中位OS仅为9.3个月）。对于一线免疫联合化疗失败的患者，临床不仅缺乏标准化的二线治疗方案，还需面对传统化疗（如多西他赛）带来的骨髓抑制、恶心呕吐及神经毒性等累积毒副反应负担。在此背景下，临床亟需探索能够突破耐药瓶颈且具备更优安全性的新型治疗策略。
联合策略的机制探索：双靶点协同与免疫微环境重塑
针对免疫耐药难题，既往多项随机对照试验尝试了VEGF靶向药、TAM激酶抑制剂及新型免疫检查点单抗的叠加式联合，但多数未能取得显著的生存改善。本研究基于机制创新，构建了“双特异性融合蛋白+抗血管生成”的干预模式。
IBI363作为一种PD-1/IL-2α偏向性双特异性融合蛋白，其分子设计保留了与IL-2Rα的高亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，旨在降低全身毒性并靶向激活肿瘤特异性T细胞。联合的贝伐珠单抗可通过阻断VEGF信号，改善肿瘤抑制性微环境，促进效应T细胞浸润。该联合策略旨在从“解除微环境抑制”与“精准激活T细胞”两个维度发挥协同效应，同时规避传统化疗的严重骨髓抑制毒性。
核心疗效评估：PFS的显著改善与跨PD-L1亚群的突破
在疗效数据方面，IBI363联合组cORR为20.0%，优于多西他赛组的7.1%。尽管cORR绝对值提示肿瘤显著缩小的患者比例有限，但PFS展现出显著的统计学与临床获益：联合组中位PFS延长至4.4个月（对照组2.8个月），疾病进展或死亡风险下降60%（HR=0.40，p=0.0006）。尤为关键的是，联合组6个月PFS率达40.5%（对照组仅为4.0%），表明该方案能使相当一部分耐药患者获得持久的疾病稳定。
此外，亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平高低，均能观察到一致的PFS获益。这一结果提示，该双靶点方案的抗肿瘤活性可能不完全依赖于肿瘤细胞的PD-L1表达状态，为传统免疫治疗难以获益的PD-L1低表达/阴性亚群提供了新的干预思路。
安全性特征解析：降低骨髓抑制风险与保障治疗持续性
在晚期后线治疗中，药物的毒性谱直接影响患者的耐受性与治疗周期。本研究显示，IBI363联合组≥3级TRAEs发生率为53.3%，低于多西他赛组的75.6%。联合组的不良事件以关节痛（53.3%）、贫血（48.9%）、皮疹（46.7%）及甲状腺功能减退（46.7%）等非骨髓抑制类事件为主，临床具备相对成熟的管理策略；而多西他赛组则以白细胞降低（70.7%）和中性粒细胞降低（65.9%）等骨髓抑制为主。此外，联合组未发生治疗相关死亡事件（对照组发生1例）。该方案以非骨髓抑制毒性为主的安全性特征，有助于避免因严重血液学毒性导致的剂量调整或治疗中断，从而保障患者获得持续的抗肿瘤免疫暴露。
研究局限与未来展望：从早期验证到精准生物标志物探索
客观而言，作为一项Ib期随机对照研究，本研究样本量相对有限，且当前的总生存期（OS）数据尚未成熟，PFS获益能否最终转化为OS延长仍需长期随访。此外，免疫耐药机制涉及肿瘤代谢、抗原逃逸及微环境等多重复杂网络。尽管当前方案在总体人群中展现了疗效，但如何精准筛选最大获益人群仍是未解难题。展望未来，基于生物标志物的动态监测与适应性治疗设计至关重要，结合循环肿瘤DNA（ctDNA）等动态指标，有望更精准地评估患者的免疫状态。目前，该联合方案已启动全球多中心III期临床研究（MarsLight-11），以进一步确证其疗效与安全性。
专家介绍
周建娅 教授
教授 博士生导师 主任医师
浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科主任；
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会常务委员，肿瘤生物标记物委员副主任委员；
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会副主任委员；
中国医师协会呼吸医师分会委员；
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
国家药监总局新药核查专员；
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文40余篇，主参多项国际多中心临床试验。
参考文献：
1. Jianya Zhou, et al. ─IBI363 (TAK-928) plus bevacizumab (Bev) vs docetaxel (DTX)
in patients (pts) with locally advanced or metastatic immunotherapy
(IO)-resistant lung adenocarcinoma (LUAC) without actionable genomic alterations: a randomized phase Ib study. 2026 ESMO. 1952RO
2. Reck M, Frost N, Peters S, et al. Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway?. Nat Rev Clin Oncol. Published online August 14, 2025. doi:10.1038/s41571-025-01061-7