EGFR-TKI耐药后的治疗决策高度依赖于对耐药机制的精准解析。根据耐药机制分类，EGFR非依赖性耐药中的旁路激活（如MET扩增）是常见的耐药形式之一，国内《MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2026版）》推荐此类患者可选择MET-TKIs联合EGFR-TKIs治疗[1]。本期栏目中，浙江省台州医院龚柳阳教授报告了一例EGFR 19del阳性肺腺鳞癌患者，在伏美替尼联合放化疗治疗耐药后出现MET扩增，经多线治疗后最终通过安达艾替尼联合伯瑞替尼双靶治疗获得显著影像学缓解。该案例提示了耐药机制检测对指导后续精准治疗选择的重要价值，并为EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的治疗提供了一定的参考方向。
编者按：EGFR-TKI耐药后的治疗决策高度依赖于对耐药机制的精准解析。根据耐药机制分类，EGFR非依赖性耐药中的旁路激活（如MET扩增）是常见的耐药形式之一，国内《MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2026版）》推荐此类患者可选择MET-TKIs联合EGFR-TKIs治疗[1]。本期栏目中，浙江省台州医院龚柳阳教授报告了一例EGFR 19del阳性肺腺鳞癌患者，在伏美替尼联合放化疗治疗耐药后出现MET扩增，经多线治疗后最终通过安达艾替尼联合伯瑞替尼双靶治疗获得显著影像学缓解。该案例提示了耐药机制检测对指导后续精准治疗选择的重要价值，并为EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的治疗提供了一定的参考方向。
病例介绍
患者，男性，68岁。主因“右胸痛1月”于2023-09-20首次入院。
2023-09-28 病理活检：肺腺鳞癌。2023-10-09 基因检测结果：EGFR 19del（+）和ALK点突变。临床分期：cT4N3M0。
一线治疗：
2023-10-12 开始接受伏美替尼80mg qd，2023-10-15至2023-12-14行卡铂400mg d1+培美曲塞0.8g d1 q3w化疗*4周期。2023-12-21接受胸部根治性放疗。
评估疗效PR，后伏美替尼靶向维持，门诊定期复查。
2026年1月开始患者出现右侧胸痛，逐渐出现咯血，无其他伴随症状，门诊完善PET/CT发现肿瘤复发进展，于2026-02-25再次收入院。
体格检查：体温 36.5℃，脉搏 85次/分，呼吸 18次/分，血压 124/95mmHg，颈部淋巴结未及肿大，左肺呼吸音清，右侧闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹部柔软，无压痛，无反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。
辅助检查：
2026-02-26 血生化：肌酐 119μmol/L，余大致正常。2026-02-26血常规、血气、肿瘤标志物系列、心肌损伤标志物、BNP等未见明显异常。
2026-02-25 PET-CT（躯干+头颈部）：右肺癌综合治疗后，对比2023-09-27本院PET/CT老片：1、右肺胸膜下片状影，糖代谢增高（病灶较前缩小，糖代谢较前减低），考虑肺癌治疗后仍具活性；邻近胸壁软组织增厚，轻中度糖代谢，考虑治疗后改变；右侧第6-8肋骨折。2、右肺门团块影，糖代谢增高（较前增大，糖代谢较前增高），怀疑为原发肺癌或转移瘤，建议必要时进一步活检。3、纵隔、两肺门淋巴结显示，糖代谢增高，多考虑转移瘤治疗后改变（部分仍具活性可能）。4、两肺小结节（部分较前新出现），糖代谢不高，建议CT密切随诊；两肺散在炎性灶。5、舌缘糖代谢增高，建议口腔科进一步检查；鼻咽部黏膜糖代谢增高，考虑炎性摄取可能性大，必要时内镜进一步检查。6、胃底及胃角区斑片状糖代谢增高，考虑生理性或炎性摄取，必要时内镜进一步检查；肝囊肿可能。7、两侧颈部淋巴结显示，糖代谢增高，首先考虑炎性增生；右侧中耳乳突炎；脊柱退变。
△2026-02-25（上）及2023-09-27（下） PET-CT（躯干+头颈部）：右肺门团块影变化
2026-02-27 头颅核磁增强+DWI：两侧额叶皮质下区少许腔隙灶。附见：怀疑右侧乳突胆脂瘤，鼻窦及左侧乳突散在炎症。
2026-02-27 行无痛支气管镜检查+肿瘤切除术，术中见：左侧各叶段支气管通畅，黏膜光滑，未见新生物及狭窄，分泌物不多。 右中间支气管隆起伴黏膜浸润增生狭窄，管腔狭窄约50%，活检数次送检，置入电圈套器套切标本，切除少许组织，术毕内镜进入右中下叶基本通畅。
△2026-02-27支气管镜检
2026-03-03 病理检测结果：（右中间支气管活检）非小细胞癌。2026-03-11单克隆抗体检测：TTF-1（－），P40（＋），NapsinA（－），Ki-67（60%＋），CK5/6（＋），CK7（＋），ALK（D5F3）（－），Pax-8（－），ALK对照（正常），CK（＋），INI-1（＋），SMARCA4/Brg1（＋）。诊断：（右中间支气管活检）非小细胞癌（结合免疫组化标记结果符合鳞癌）。
PD-L1检测：TPS 40%
2026-03-10 行c-MET荧光原位杂交（FISH）检测显示：c-MET基因有扩增（＋）：MET=10.70；CEP7=3.43；MET/CEP7=3.12。
临床诊断：
右肺腺鳞癌IIIc期综合治疗后复发鳞癌转换（rT4N3M0，PDL1 40%，c-MET扩增）
二线治疗：
2026-03-13 参加“评价SPGL008单药在晚期恶性肿瘤中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的I期临床研究”。SPGL008是一款抗B7H3（CD276）的单克隆抗体与IL15（IL15Rα）偶联的双功能分子，其抗体端是人源化的B7H3单抗。
2026-03-27 入组，并行C1D1“SPGL008 42.42mg”，2026-04-20行C2D1“SPGL008 42.42mg”治疗。
2026-05-08 复查影像学考虑疾病进展（PD），2026-05-11出组。
三线治疗：
2026-05-13 接受卡铂300mg d1+白蛋白结合型紫杉醇200mg d1,d8+派安普利单抗注射液200mg治疗。
患者胸闷气促加重，2026-05-27复查胸部CT：右肺下叶团片灶，右肺中下叶阻塞性肺炎；两肺实性小结节；两肺散在少许纤维化灶；两肺门、纵隔多发淋巴结显示、部分伴钙化；主动脉少许钙化；右侧少量胸腔积液；右侧多发肋骨骨折；左侧第10肋皮质欠光整、密度减低，良性病变可能；左侧第8肋骨低密度结节，考虑骨质破坏可能。
△三线治疗期间CT评估（右下肺阻塞性肺炎）
2026-05-29 行无痛气管镜下肿物切除+球囊扩张术，术中见：左侧各叶段支气管通畅，黏膜光滑，未见新生物及狭窄，少量粘稠分泌物。右主支气管开口处可见新生物，近乎完全堵塞管腔，分叶状，应用冷冻反复切除新生物，并电圈套器切除部分新生物后，支气管腔较前稍通畅，应用12mm气囊进行扩张，右中间段支气管基本通畅，支气管镜能通过，远端支气管通畅可部分扩建，切除的肿物多块组织标本送检病理学。
△2026-05-29支气管镜检
考虑患者仅行1周期化疗，故介入治疗后胸闷减轻，继续原方案化疗3周期。2026-07患者胸闷气促再次加重，复查CT病灶进展；2026-07-09再次行气管镜下介入治疗。
临床诊断：
右肺鳞腺癌综合治疗后复发鳞癌转化ⅣA期（rT4N3M1，骨转移，PD-L1 40%，c-MET扩增）
四线治疗：
考虑肺癌复发再次病理FISH检测c-MET基因扩增（＋），经医学评估、与患者充分沟通并获得患者知情同意后，于2026-07-13行安达艾替尼 80mg qd +伯瑞替尼100mg bid治疗。
2026-08-12 影像学评估显示右下肺及肺门团块影缩小，两肺斑片影吸收，纵隔淋巴结缩小，右侧胸腔积液基本吸收。
治疗期间耐受性良好，可观察到恶心呕吐、皮疹、外周水肿及肝功能异常等不良反应，均为1级。
△四线治疗1个月CT评估（肺门肿块明显缩小，胸腔积液基本吸收）
病例点评
本例患者的治疗历程体现了EGFR-TKI耐药后基于精准分型采用动态调整治疗策略的临床价值。患者初诊为肺腺鳞癌，携带EGFR 19del突变，一线接受伏美替尼联合化疗及局部放疗，PFS 26个月；后因胸痛咯血，疾病复发再次活检，FISH检测发现c-MET基因扩增。这一发现构成了后续治疗决策的关键依据。
EGFR-TKI获得性耐药机制可分为EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药及耐药机制不明等类型[2]。EGFR依赖性耐药主要包括T790M突变、C797X突变及EGFR扩增等，针对T790M突变可选择第三代EGFR-TKI，而C797X突变目前循证证据尚不充分，可考虑以化疗为基础的治疗或参加临床试验。EGFR非依赖性耐药则涵盖旁路激活（如MET扩增、HER2扩增、RET融合、BRAF突变等）、下游通路激活（如KRAS、PIK3CA、PTEN等）以及组织学转化等[2]。本病例中检测到的MET扩增属于旁路激活介导的EGFR非依赖性耐药，其可绕过EGFR信号通路，持续激活下游PI3K/AKT和MAPK通路，从而维持肿瘤细胞生存和增殖。
针对不同耐药机制，《EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识2025》给出了明确的治疗推荐[3]：对于旁路激活的非EGFR依赖性耐药，如检测到MET扩增，建议选择MET-TKIs联合EGFR-TKIs（证据级别：1类；推荐等级：强推荐）。本例患者耐药机制明确，依据共识推荐选择双靶联合方案具有充分的循证依据。
在药物选择层面，安达艾替尼作为一款不可逆EGFR-TKI，对EGFR敏感突变及T790M突变具有较高的结合效率，且具有较高的血脑屏障穿透能力[4]。伯瑞替尼则是一种高选择性c-MET受体酪氨酸激酶抑制剂，且能够透过血脑屏障，在MET外显子14跳变非小细胞肺癌及MET扩增相关肿瘤中均显示出抗肿瘤活性[4-6]。两者联合可同时抑制EGFR和MET两条信号通路，针对EGFR耐药后MET扩增这一明确耐药机制发挥协同作用。
本例患者一线治疗后复发，组织学转变，即使PD-L1阳性，但免疫治疗并未获益；而MET扩增为肿瘤复发驱动基因，在接受安达艾替尼联合伯瑞替尼治疗约1个月后，影像学检查即提示缓解，右下肺及肺门团块影缩小、纵隔淋巴结缩小、胸腔积液基本吸收，且治疗期间耐受性良好，仅见1级恶心呕吐、皮疹、外周水肿及肝功能异常等不良反应。这与既往关于伯瑞替尼联合安达艾替尼的Ib/II期研究（KYLIN-1）的数据趋势一致。该研究在RP2D剂量下报告的确认ORR为50%，DCR为89.3%，中位PFS为9.9个月，且未报告导致死亡的TRAE[7]。
在耐药检测层面，本病例中MET扩增的检出方式为FISH。KYLIN-1研究的入组标准为同时接受FISH MET扩增（GCN≥5或MET/CEP7≥2）和NGS MET扩增的检测结果，提示两种检测方法均可有效识别可能从双靶联合治疗中获益的患者。在临床实践中，当FISH检测不可及或组织标本有限时，NGS可作为MET扩增筛查的可靠替代手段。
综上，对于EGFR-TKI耐药后明确存在MET扩增的肺癌患者，依据专家共识[3]推荐选择EGFR和MET双靶联合治疗具有充分的循证依据。本例患者在接受安达艾替尼联合伯瑞替尼治疗后实现了快速深度缓解，且耐受性良好，提示该策略在此类患者中具有一定的临床应用前景。
参考文献：
[1] 陈军, 韩宝惠, 胡毅, 等. MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识(2026年版)[J].中国肺癌杂志,2026,29(5):P.332-347,16.
[2]Passaro A, Jänne PA, Mok T, Peters S. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):377-391. doi:10.1038/s43018-021-00195-8
[3]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 国家癌症中心肺癌质控专家委员会. EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识. 中国肿瘤临床与康复. 2025;32(9).
[4] Liu H, Qin J, Qian X. Targeting EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Non-small-Cell Lung Cancer: Changes in Treatment Strategies are Coming. Cancer Control. 2024;31:10732748241292782. doi:10.1177/10732748241292782
[5]Liu D, Li Q, Yan S, et al. Pharmacokinetics, mass balance, and metabolism of [14C]PLB1004, a selective and irreversible EGFR-TKI in humans. Cancer Chemother Pharmacol. 2025;95(1):19. Published 2025 Jan 7. doi:10.1007/s00280-024-04744-7
[6]Hu H, Mu Q, Bao Z, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018;175(6):1665-1678.e18. doi:10.1016/j.cell.2018.09.038
[7]Vebreltinib plus Andamertinib(PLB1004) in EGFR-mutated NSCLC with MET Amplification or Overexpression after failure on EGFR-TKIs treatment: phase Ib/II KYLIN-1 study.ASCO 2025;Abstract # 8632
龚柳阳 教授
浙江省台州医院
呼吸与危重症医学科 主任医师
浙江省戒烟联盟委员
台州市医学会结核病分会委员
台州市抗癌协会委员
台州医院内科教研室副主任
参与多项肺癌/COPD/哮喘等领域多中心药物临床研究