在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中，抗EGFR单抗联合化疗已成为左半结肠患者的标准方案。然而，国内既往长期可用的抗EGFR单抗以人鼠嵌合型西妥昔单抗为代表，其免疫原性、输液反应风险及长期安全性管理始终是临床实践中关注的重点。齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01作为国内首个全人源化抗EGFR单抗，其注册研究QL1203-003取得了优异的疗效与安全性数据，并被纳入2026版CSCO结直肠癌诊疗指南RAS野生型晚期肠癌一线治疗推荐。为此，《肿瘤瞭望》特邀北京协和医院赵林教授，围绕RAS野生型mCRC一线治疗格局、QL1203-003研究关键结果及帕妥尤单抗N01的安全性优势展开分享，以期为临床实践提供参考。
编者按：在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中，抗EGFR单抗联合化疗已成为左半结肠患者的标准方案。然而，国内既往长期可用的抗EGFR单抗以人鼠嵌合型西妥昔单抗为代表，其免疫原性、输液反应风险及长期安全性管理始终是临床实践中关注的重点。齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01作为国内首个全人源化抗EGFR单抗，其注册研究QL1203-003取得了优异的疗效与安全性数据，并被纳入2026版CSCO结直肠癌诊疗指南RAS野生型晚期肠癌一线治疗推荐。为此，《肿瘤瞭望》特邀北京协和医院赵林教授，围绕RAS野生型mCRC一线治疗格局、QL1203-003研究关键结果及帕妥尤单抗N01的安全性优势展开分享，以期为临床实践提供参考。
《肿瘤瞭望》：从临床实践角度来看，RAS野生型mCRC患者在一线治疗中目前面临哪些关键问题？帕妥尤单抗N01作为国内首个全人源抗EGFR单抗的获批，为这一领域带来了哪些新的临床价值？
赵林 教授：结直肠癌在我国仍是疾病负担较重的恶性肿瘤之一，位居常见恶性肿瘤发病率前列。根据国家癌症中心发布的数据，我国结直肠癌新发病例数与死亡例数均处于较高水平。近年来，随着精准手术的开展、药物研发的不断推进、放疗技术的进步，以及MDT多学科综合诊疗模式的推广，结直肠癌患者的生存预后已得到显著改善；但对于转移性结直肠癌患者而言，长期生存仍面临严峻挑战。
晚期结直肠癌的治疗决策高度依赖分子分型。首先需区分微卫星高度不稳定（MSI-H）与微卫星稳定（MSS）状态：MSI-H患者在晚期肠癌中占比不足5%，循证证据表明这部分人群应优先选择免疫治疗，而非传统化疗联合靶向治疗；而占95%以上的MSS患者，需进一步区分RAS野生型与RAS突变型以制定治疗策略。RAS野生型患者约占晚期转移性结直肠癌的半数，对于其中左半结肠来源的患者，抗EGFR单抗联合化疗拥有充分的循证医学证据，并被国内外指南推荐为一线标准治疗方案。
随着精准治疗的不断深入，临床关注点已从"有效治疗"逐步转向治疗方案的优化。对于RAS突变型患者，传统方案以化疗联合抗血管生成药物为主；但近年来，随着对分子分型认识的深入及靶向药物的进展，BRAF V600突变患者一线治疗已采用抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂及化疗的方案，KRAS G12C突变患者亦将抗EGFR单抗联合G12C抑制剂纳入后线治疗选择。由此可见，抗EGFR治疗与下游通路的联合，已成为晚期肠癌精准治疗发展的重要方向。
既往国内临床可用的抗EGFR单抗以西妥昔单抗为代表。作为经典药物，西妥昔单抗积累了大量临床证据，为广大晚期肠癌患者带来了生存获益与转化治疗机会。然而，作为人鼠嵌合型单抗，西妥昔单抗存在一定的免疫原性，可能引发输液反应，其皮疹不良反应也给长期治疗管理带来挑战。帕妥尤单抗N01作为全人源IgG2亚型抗EGFR单抗，从抗体结构层面进一步降低了理论上的免疫原性风险。其QL1203-003研究显示，帕妥尤单抗N01联合FOLFOX方案具有良好的抗肿瘤活性，在安全性管理方面亦体现出一定优势，已被CSCO指南推荐。
从临床角度看，帕妥尤单抗N01的价值不仅在于提供了新的抗EGFR治疗选择，更在于丰富了RAS野生型晚期肠癌患者的一线治疗策略，为临床根据患者个体特征进行精准决策提供了更多依据。
《肿瘤瞭望》：帕妥尤单抗N01有哪些关键循证证据支持其在RAS野生型mCRC一线治疗中的应用？QL1203-003研究又有哪些值得临床关注的结果？
赵林 教授：QL1203-003研究奠定了帕妥尤单抗N01联合化疗在晚期肠癌一线治疗中的地位，正是基于该研究结果，帕妥尤单抗N01获得了国家注册批准及指南推荐。
该研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入641例既往未接受过抗EGFR单抗治疗的RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌患者，随机接受帕妥尤单抗N01联合FOLFOX方案或安慰剂联合FOLFOX方案治疗。研究结果显示，帕妥尤单抗N01联合化疗组的中位无进展生存期（mPFS）达到11.2个月，显著高于对照组的8.3个月，疾病进展或死亡风险降低39%，差异具有统计学意义。在客观缓解率（ORR）方面，联合治疗组达到68.3%，高于对照组的47.9%；缓解持续时间为11.6个月，同样较对照组延长。
此外，研究还观察到转化治疗相关的获益。帕妥尤单抗N01联合治疗组中，接受根治性手术的患者比例为8.2%，R0切除率达71.4%，完全缓解率达14.3%。这些结果提示，对于具有潜在转化机会的患者，抗EGFR单抗联合化疗不仅能够有效控制疾病，还有助于提升局部治疗机会，为部分患者带来治愈的可能。
总体而言，QL1203-003研究为帕妥尤单抗N01在RAS/BRAF野生型晚期肠癌一线治疗中的应用提供了高级别的循证医学证据，进一步验证了抗EGFR单抗联合化疗这一治疗策略的临床价值。
《肿瘤瞭望》：除疗效外，安全性和治疗便利性也是临床实践中非常关注的问题。帕妥尤单抗N01在安全性管理方面有哪些特点？
赵林 教授：帕妥尤单抗N01是国内首个获批的全人源抗EGFR单克隆抗体，采用IgG2亚型，氨基酸序列100%来源于人源，糖型亦均为人体常见糖型，从理论上大幅降低了免疫原性。研究数据显示，其抗药抗体（ADA）发生率仅为0.2%，而西妥昔单抗约为5%。抗药抗体的减少为药物暴露提供了更稳定的基础，疗效也更加可预期。
在机制层面，帕妥尤单抗N01的结合表位与EGFR胞外域的继发突变位点不重叠，为降低治疗后获得性耐药提供了分子依据。目前数据显示，帕妥尤单抗N01治疗后的耐药发生率仅为1.1%。
在安全性数据方面，首先是输液反应的显著减少。由于帕妥尤单抗N01为全人源化抗体，其输液反应发生率明显下降，仅为1.2%，且全部为1～2级轻度反应，未发生3级以上严重输液反应，亦无患者因输液反应停药；产品说明书中不再保留心跳呼吸骤停的黑框警告，这是抗EGFR单抗治疗安全性方面的重要进步。
在治疗便利性方面，帕妥尤单抗N01采用每两周一次的给药方式，与FOLFOX或FOLFIRI等常用化疗方案的周期具有良好的匹配性，有助于优化临床治疗流程。
当然，抗EGFR单抗治疗的前提是规范开展RAS/BRAF分子检测。无论是国际指南还是中国CSCO指南，均推荐晚期肠癌患者在接受治疗前完成基因检测，为后续治疗策略的制定提供精准依据。在治疗选择上，需充分结合患者的分子特征（MSI状态、RAS/BRAF状态）、肿瘤部位（左半/右半）、肿瘤负荷、治疗目标及患者整体状态进行综合决策，方能真正实现个体化治疗，最大化治疗价值，为更多患者延长生存、改善生活质量，并争取转化治愈的机会。
赵林 教授
博士，主任医师
北京协和医院肿瘤内科副主任
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专家委员会主任委员
北京癌症防治学会结直肠癌防治专委会主任委员
北京抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
北京医师协会肿瘤专科医师分会常务理事
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤分会副主任委员
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
国家肿瘤专业医疗质量指控中心副主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会副会长
北京医学会肿瘤学分会委员
CSCO食管癌、CACA胃癌专家委员会委员