近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗已从程序性死亡受体1（PD-1）单抗时代，迈向以双特异性抗体为代表的免疫2.0时代。然而，如何进一步提升客观缓解率（ORR）并兼顾安全性，仍是临床亟待突破的瓶颈。
编者按：近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗已从程序性死亡受体1（PD-1）单抗时代，迈向以双特异性抗体为代表的免疫2.0时代。然而，如何进一步提升客观缓解率（ORR）并兼顾安全性，仍是临床亟待突破的瓶颈。
在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，由同济大学附属东方医院周彩存教授、熊安稳教授团队开展的一项评估CS2009单药或联合化疗治疗晚期NSCLC的Ib/II期研究（NCT06741644）数据重磅公布。该研究系统评估了CS2009在初治及经治NSCLC患者中的临床获益。《肿瘤瞭望》特邀熊安稳教授接受专访，深度解读CS2009的临床数据与转化前景，系统梳理ESMO大会的前沿诊疗趋势。
CS2009研究深度解读：首创三特异性抗体的机制创新与临床突破
在本届ESMO大会上，团队报告了CS2009在晚期NSCLC中覆盖5个不同队列的研究结果。该研究全面囊括了不同治疗线数与病理类型：涵盖二线及以上（≥2L）单药治疗、二线/三线（2/3L）联合多西他赛化疗，以及一线（1L）单药治疗（PD-L1肿瘤比例评分[TPS]≥1%）、1L鳞癌联合紫杉醇+卡铂、1L非鳞癌联合培美曲塞+卡铂。
多队列疗效验证与“冷肿瘤”亚组突破
数据显示，CS2009展现出了稳健且优异的抗肿瘤活性。对于标准治疗失败、且绝大多数（84.2%）接受过免疫治疗的重度经治患者，CS2009单药依然取得了16.7%的客观缓解率（ORR）（30 mg/kg剂量组达28.0%）。在1L PD-L1阳性人群中，单药治疗的ORR高达66.7%，其中PD-L1 TPS≥50%的患者ORR更是达到了87.5%。此外，在2/3L联合多西他赛队列中，ORR达55.6%，疾病控制率（DCR）达100%。
亚组分析进一步揭示了其在难治人群中的巨大潜力。在1L鳞癌联合化疗队列中，总体ORR高达80.8%，显著优于既往化疗联合单免疫（50%~60%）或双抗联合化疗的历史数据。更值得关注的是，在PD-L1阴性（TPS<1%）的鳞癌亚组中，ORR达到了100%（8/8）。
熊安稳教授指出，针对这类传统意义上的“免疫冷肿瘤”，尽管目前样本量尚小、仍需随访验证，但这一早期信号提示：引入CTLA-4靶点的三抗联合化疗，有望将“低反应性”的难治性肿瘤转化为“高反应性”，为未来精准治疗指明了新方向。
结构优化与“高效低毒”的机制平衡
CS2009取得高缓解率与极佳安全性的背后，是其精妙的分子工程设计。该药物融合了PD-1、VEGF以及CTLA-4三个靶点。在既往PD-1/VEGF双抗的基础上引入CTLA-4，理论上能进一步增强T细胞的激活与扩增。然而，CTLA-4靶点高剂量使用带来的免疫相关不良反应（irAE）一直是临床痛点。
对此，CS2009在结构上进行了特殊优化：其头部为两个阻断VEGF的抗体区域，尾部一端结合PD-1，另一端结合CTLA-4。这种设计刻意弱化了与外周CTLA-4阳性T细胞的结合，使其多靶点协同作用更集中于肿瘤微环境（TME）内，从而有效拓宽了治疗窗。安全性数据印证了这一点：无论是单药组还是联合化疗组，≥3级irAE的发生率仅为11.6%和12.7%，与既往PD-1单抗水平相当，且未观察到CTLA-4或VEGF相关的过度毒性叠加。
差异化优势与后续临床开发规划
在免疫2.0时代，CS2009的差异化定位在于：通过引入CTLA-4靶点，突破现有双抗联合化疗的疗效天花板，并为免疫不敏感人群提供新的破局方案。熊安稳教授透露，未来的临床开发规划将紧扣这一优势展开：首先，积极推进一线单药或联合免疫治疗的注册临床研究，并计划开展全球多中心III期临床试验（MRCT）；其次，探索其在围手术期的新辅助/辅助治疗价值；最后，针对高度未满足需求的特定亚组（如鳞癌、PD-L1阴性人群）进行深入探索，最大化三抗的临床价值。
ESMO前沿视野：从ADC联合免疫破局看肺癌治疗范式演变
在谈及本届ESMO大会所关注的研究时，熊安稳教授指出，针对PD-L1阴性且驱动基因阴性的患者，既往“化疗+单免疫”模式的中位无进展生存期（PFS）往往停留在6~8个月左右，临床亟需新机制药物破局。
本次大会公布的OptiTROP-Lung06研究，作为全球首个针对该难治人群的滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC）联合免疫的III期研究，采用芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗，头对头战胜了标准方案（培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗）。该研究不仅PFS达到了15.0个月，较对照组的5.7个月实现了近3倍的跃升（HR 0.49），且在缓解持续时间（DoR）上翻倍；更难得的是，其≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率（47.6% vs 60.6%）及停药率均显著更低。
熊安稳教授认为，这一突破性数据标志着驱动基因阴性NSCLC的一线治疗正加速从“传统化疗”向“精准靶向递送（ADC）”跨越。面对ADC联合免疫时代的全面到来，熊安稳教授进一步分析了新型免疫疗法在肺癌治疗格局中的临床定位：像CS2009这样具备“多靶点协同+宽治疗窗”特性的新型三特异性抗体，未来不仅有望在ADC经治或耐药后展现独特价值，更可能通过更高效的免疫微环境重塑，在三抗联合ADC或化疗的深度联合策略中，为晚期肺癌患者争取更长、更高质量的生存获益。
参考文献：
1. Anwen Xiong, et al. A phase 2 study of CS2009, a first-in-class PD-1/VEGF/CTLA-4 trispecific antibody, in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ESMO.2616RO
2. Caicun Zhou, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) plus pembrolizumab (P) versus chemotherapy (chemo) plus pembrolizumab (P) as first-line (1L) treatment for PD-L1-negative advanced non-squamous (nsq) NSCLC: Randomized phase 3 OptiTROP-Lung06 study. 2026 ESMO.LBA66