ASCENT-04研究确立了戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗作为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）一线治疗的新标准。2026年ESMO大会上，该研究公布了三项关键更新：临床关注亚组的疗效一致性分析、疾病控制与患者报告结局（PRO）的关联，以及暴露-反应（E-R）分析。这些数据从“谁获益”“获益是否被患者感知”到“暴露与疗效安全性如何平衡”三个维度，将ASCENT-04的证据链条从统计学显著延伸至临床实践的可操作性。《肿瘤瞭望》特邀中国医院科学院肿瘤医院樊英教授结合上述更新，探讨SG联合免疫治疗在PD-L1阳性mTNBC一线治疗中的临床价值及个体化管理启示。
编者按：ASCENT-04研究确立了戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗作为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）一线治疗的新标准。2026年ESMO大会上，该研究公布了三项关键更新：临床关注亚组的疗效一致性分析、疾病控制与患者报告结局（PRO）的关联，以及暴露-反应（E-R）分析。这些数据从“谁获益”“获益是否被患者感知”到“暴露与疗效安全性如何平衡”三个维度，将ASCENT-04的证据链条从统计学显著延伸至临床实践的可操作性。《肿瘤瞭望》特邀中国医院科学院肿瘤医院樊英教授结合上述更新，探讨SG联合免疫治疗在PD-L1阳性mTNBC一线治疗中的临床价值及个体化管理启示。
三阴性乳腺癌（TNBC）具有较强的异质性和侵袭性，晚期患者总体预后较差。对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，化疗联合免疫检查点抑制剂是重要的一线治疗选择。然而，部分患者仍会发生疾病进展或治疗相关不良反应，临床上仍需探索疗效更优且安全性可管理的治疗方案。ASCENT-04研究比较了戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性mTNBC的疗效。经盲态独立中心审评，两组中位PFS分别为11.2个月和7.8个月，疾病进展或死亡风险降低35%（HR 0.65，95%CI：0.51–0.84）[1]。基于此，SG联合帕博利珠单抗已在美国和欧盟获批，NCCN、ABC8、CSCO、CBCS & CSOBO等多个国内外权威指南也推荐其作为PD-L1阳性不可切除局部晚期或mTNBC患者的一线治疗方案。
作为新型Trop-2抗体药物偶联物（ADC）的代表，SG率先跻身mTNBC一线治疗，提升了治疗获益的“天花板”，且该治疗方案的应用无需检测Trop-2靶点。临床实践中，该方案在不同患者亚组中的疗效是否一致？疾病控制与患者报告结局之间存在怎样的关联？又应如何综合评估药物暴露、疗效与安全性？ 2026年ESMO大会公布了ASCENT-04研究的更多数据。
01
预设及事后亚组分析：不同临床亚组的PFS结果总体与全人群一致
ASCENT-04研究根据随机分组前选定的对照组化疗方案（紫杉类或吉西他滨联合卡铂）、疾病状态（初诊即转移、治疗后6～12个月复发或超过12个月复发）及基线脑转移状态进行了预设亚组分析，并根据基线是否存在内脏转移开展了事后分析，以考察不同临床亚组的PFS结果是否与全人群结果一致。
研究结果[2]显示，各评估亚组的PFS结果总体与全人群结果一致，HR点估计均低于1。全人群中，BICR评估的PFS HR为0.66（95% CI：0.51～0.85），研究者评估的PFS HR为0.67（95% CI：0.52～0.85）。
值得关注的具体亚组包括：在基线存在内脏转移的患者中，BICR评估的PFS HR为0.64（95% CI：0.47～0.85），研究者评估结果与BICR评估结果一致（HR=0.64）[2]；在基线脑转移亚组中，BICR和研究者评估的PFS HR点估计分别为0.64和0.65。但该亚组仅纳入14例患者，其中SG联合组8例、对照组6例，应作为探索性解读。描述性分析显示，疾病进展时出现新内脏病灶的患者比例在SG联合组和对照组中分别为13%和18%。
△各亚组BICR评估的PFS
△各亚组研究者评估的PFS
上述分析涵盖了内脏转移、基线脑转移及不同复发时间等临床亚组。各亚组的HR点估计总体上与全人群结果一致，为进一步了解该方案在不同临床特征患者中的疗效表现提供了参考。需要注意的是，脑转移亚组样本量较小，未来仍需开展更多前瞻性研究，以进一步明确该类患者的治疗获益。
02
患者报告结局：疾病控制使患者“体感”更好
ASCENT-04研究的阳性结果，为SG联合免疫一线治疗PD-L1阳性mTNBC患者提供确切的、客观的治疗获益证据，患者报告结局（PRO）则从患者角度评估治疗期间的生活质量、日常功能和症状负担，可作为临床疗效和安全性评价的重要补充。该研究的PRO分析采用EORTC QLQ-C30量表，评估患者的躯体功能、角色功能及症状负担（疲乏和疼痛）等。既往报道治疗的前55周内各次评估显示，SG组相较于化疗组的角色、躯体及情绪功能显著更好，疼痛及失眠症状更少[3]。本次ESMO大会公布了一项事后分析，进一步评估疾病进展、肿瘤缓解及缓解持续时间等临床结局与患者功能、生活质量和症状变化之间的关联[4]。
研究结果显示，与未发生疾病进展的患者相比，发生疾病进展的患者在总体健康状况/生活质量、躯体功能和角色功能方面呈下降趋势，组间估计差异分别为－3.52、－2.51和－3.14分；疼痛和疲乏症状呈加重趋势，组间估计差异分别为5.51分和3.26分。（下图A）。与未达到CR或PR的患者相比，达到CR或PR的患者在总体健康状况/生活质量、躯体功能和角色功能方面呈改善趋势，组间估计差异分别为1.21、1.08和2.11分；疼痛和疲乏症状呈减轻趋势，组间估计差异分别为－3.86分和－1.33分（下图B）。达到CR或PR的患者与发生疾病进展的患者相比，也呈现相似的评分差异（下图C）。
分析未观察到DOR与PRO评分变化之间存在明确关联，提示达到缓解后PRO评分的变化幅度未随DOR延长而进一步增加。该结果不能用于判断PRO改善能否持续，其临床意义仍需结合随访结果解释。
△截至第55周各次计划随访时，不同临床结局患者的PRO变化
该事后分析提示，较好的疾病控制状态与患者功能及部分症状指标向好相关，而疾病进展则与功能下降和症状加重相关。临床制定一线治疗方案时，除关注PFS等疾病控制指标外，还应综合考虑患者的生活质量、日常功能、症状负担及治疗耐受性。
03
暴露－反应分析：进一步评估标准剂量下的疗效与安全性
如果说亚组分析和PRO分析分别回答了“谁获益”和“获益是否被患者感知”，那么暴露-反应（E-R）分析则回到药物本身，回答“在标准剂量下，暴露水平如何影响疗效与安全性”。尽管SG均按10 mg/kg给药，不同患者之间仍可能存在药物暴露差异。患者体内的药物浓度高低，会不会影响疗效和毒性？ 研究者使用群体药代动力学（PK）模型测算每位患者首周期的药物暴露量（如最低浓度Cmin、最高浓度Cmax），并与PFS、ORR及不良事件进行相关性分析[5]。
研究结果显示，在疗效方面，如下图所示，首周期SG最低浓度（Cmin,D1,SG）高于最低四分位（Q1）的患者，疾病进展或死亡风险显著更低；但在此之上（Q2–Q4），浓度再高并未带来PFS的进一步改善，ORR与暴露量之间也没有明显关系。这表明，达到一定暴露阈值后，疗效趋于平台，因此无需追求更高浓度的SG治疗。
△按Cmin,D1,SG四分位组分层的PFS K-M曲线
按基线白蛋白四分位数分层，Q2～Q4组患者的中位PFS为13～17个月，Q1组为7.7个月，提示较高基线白蛋白水平与较长PFS相关。
△按基线白蛋白四分位组分层的PFS K-M曲线
安全性分析显示，较高的首剂SG最高浓度与任何级别及3级或以上中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻，以及因不良事件导致减量的风险增加相关。分析提示，UGT1A1*28基因型、较低的基线中性粒细胞计数或白蛋白水平、较高的体重或体质指数，以及基线肝功能状态等因素，可能与中性粒细胞减少风险相关。SG暴露与恶心、呕吐、感染、超敏反应及导致给药延迟的不良事件之间，均未观察到具有统计学意义的关联。
上述E-R分析进一步支持SG 10 mg/kg标准剂量的获益－风险特征。较高的SG暴露与中性粒细胞减少和腹泻风险增加相关，基线白蛋白、基线中性粒细胞计数及UGT1A1*28基因型等因素也可能与疗效或安全性结局相关。现有结果尚不支持依据血药浓度或单一基线因素常规调整起始剂量。临床使用时应重点监测中性粒细胞减少和腹泻，并根据不良反应的严重程度及时采取支持治疗、暂停给药、减量等措施。
04
总结
2026年ESMO大会公布的三项ASCENT-04分析，分别从临床亚组、患者报告结局和暴露－反应关系三个方面，补充了SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性mTNBC的相关证据。亚组分析显示，各主要临床亚组的PFS结果总体与全人群一致；PRO事后分析提示，疾病控制状态与患者功能及症状变化相关；E-R分析则进一步支持SG 10 mg/kg标准剂量的获益－风险特征。
对于中国临床医生而言，这些数据有助于进一步了解不同临床特征患者中的疗效表现，识别可能与安全性结局相关的因素，并在疗效评价中综合考虑患者报告的生活质量、日常功能和症状负担。随着SG联合帕博利珠单抗在部分国家和地区获批，PD-L1阳性mTNBC的一线治疗选择已由“化疗联合免疫治疗”进一步拓展至“ADC联合免疫治疗”。ASCENT-04的系列分析为进一步理解该方案的临床疗效、患者报告结局和安全性管理提供了重要参考。
▌参考文献：
[1]Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, et al. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(4):354-366. doi:10.1056/NEJMoa2508959
[2]Punie K, et al. Subgroup analysis from the ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study of sacituzumab govitecan + pembrolizumab vs chemotherapy + pembrolizumab in previously untreated advanced triple-negative breast cancer: PFS by preselected chemotherapy, disease status, and brain or visceral metastases. ESMO 2026. Poster #4648P.
[3]De Azambuja E, et al. Patient-reported outcomes (PROs) with sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy (chemo) + pembro in patients (pts) with previously untreated PD-L1+ metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) in the phase III ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study.ESMO 2025. Abstract LBA 22
[4]Kalinsky K, et al. Association between disease control and patient-reported functioning and quality of life in the ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study. ESMO 2026. Poster #3788.
[5]De Azambuja, et al. Exposure-response analysis of first-line sacituzumab govitecan plus pembrolizumab for participants with metastatic triple-negative breast cancer from the ASCENT-04 study. ESMO 2026. #4645P.
樊英 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师、硕导、协和医科大学八年制博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员