编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的70%。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗，以及ADC药物的出现显著改善了晚期患者的生存，但多线治疗后快速耐药仍是临床面临的重大挑战。本病例报道了一例76岁高龄HR+/HER2-（HER2低表达）IV期乳腺癌患者，在经历内分泌联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、T-DXd、PARP抑制剂联合抗血管生成等多线治疗后均出现快速进展（PFS仅1.5~4个月），表现为典型的“多重快速耐药”特征。面对这一治疗困局，许锐教授团队通过NGS检测发现FGFR2高拷贝扩增这一关键耐药驱动变异，并经MTB多学科讨论，在戈沙妥珠单抗联合他莫昔芬基础上跨瘤种加用FGFR抑制剂厄达替尼，最终实现癌性溃疡基本愈合、肿物明显缩小，当前患者PFS已达4个月以上，生活质量显著改善。本病例生动诠释了以分子标志物为导向、突破原发瘤种限制的精准治疗理念，为晚期难治性乳腺癌患者的临床决策提供了宝贵借鉴。
一、病例介绍
患者陈阿姨（匿名），女性，76岁。
既往史及家族史：无特殊。
KPS评分：90分。
二、国外诊治经过
2022-04：因自检发现右乳肿物，在国外某医院行右乳肿物穿刺活检。
穿刺病理：浸润性癌。
免疫组化：ER（90%+），PR（5%+），HER2（1+），Ki-67（60%+）；右腋窝淋巴结穿刺：未见癌细胞。
诊断：右乳浸润性癌，cT2N1M0，IIB期
治疗：患者拒绝手术，遂行依西美坦新辅助内分泌治疗（仅使用1周，患者自行停药）
2023-12：右乳肿物出现红肿、破溃出血，当地医院予保守治疗，未行抗肿瘤治疗。
2024-04：肿物破溃处严重出血，当地医院行止血、输血等治疗。
诊断：右乳癌伴癌性溃疡并破溃出血
治疗：予局部大剂量放疗5次，疗效PR；
2024年5月开始服用来曲唑内分泌治疗。
2024-08：右乳肿物再发并逐渐增大，局部皮肤菲薄，疗效评价为PD。
三、我院初诊情况
2024年10月23日患者至我院治疗。
查体：右乳上方可触及一枚肿物，突出于皮肤表面，大小约3.0×3.0cm，表面红肿，质硬，边界不清，活动度差；双腋窝未触及明显肿大淋巴结。
辅助检查
乳腺彩超（2024-10-23日）：右乳11-2点位见一低回声肿块，大致范围约58×24×53mm，向周围肌层及软组织侵犯，局部向皮下破溃，BI-RADS 6类。双腋窝淋巴结肿大（大小约9×5mm（左侧），7×6mm（右侧））。双锁骨上窝淋巴结肿大，结构不良（大小约14×6mm（右侧），4×3mm（左侧））。（见图2）
图2
全身PET-CT：右乳内上象限肿块，代谢明显增高，考虑乳腺癌并侵犯邻近皮肤、胸壁肌肉，伴皮肤破溃。双侧锁骨上窝、纵隔多个肿大淋巴结，考虑多发淋巴结转移。（见图3）
图3
诊断：右乳癌伴软组织转移 IV期
患者拒绝化疗，强烈要求先手术，为改善生活质量，2024-10-30日我科行右乳癌姑息性切除术+右胸壁缺损修复术（使用左乳胸廓内动脉带蒂腺瓣）+ALND。
术后病理
右乳浸润性癌（非特殊类型），浸润性癌大小：5.5×4.5×2.6cm，组织学分级：3级；切缘阴性；可见脉管内癌栓。
免疫组化：ER（95%+），PR（5%），HER2（2+），FISH（-），Ki-67（80%+）。
（右胸大小肌间组织）淋巴结1枚，可见癌转移(1/1，微转移)。（右腋窝组织）淋巴结14枚，其中4枚可见癌转移（4/14，均为宏转移）。
四、晚期多线耐药的诊疗经过
（一）晚期一线治疗方案：达尔西利+氟维司群内分泌解救治疗；PFS：4个月。
患者术后4个月因个人原因延迟服药，2025-4开始服药，4月后新发胸壁结节。
辅助检查
乳腺彩超：右侧胸壁切口旁多发低回声团（较大约28×27×12mm），考虑肿瘤复发可能。左腋窝多发肿大淋巴结（较大约14×9mm），未除外转移性淋巴结可能。
全身PET-CT：右乳癌术后，发现右侧胸壁结节，代谢明显增高，考虑肿瘤复发并累及邻近皮肤及胸壁肌肉。左腋窝新增增大淋巴结，代谢增高，考虑淋巴结转移；左侧锁骨上窝淋巴结转移瘤较前增大，代谢轻度增高。
治疗：行右胸壁肿物+左腋窝淋巴结穿刺活检术。
穿刺病理：（右胸壁肿物）浸润性癌，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER（70%+），PR（3%+），HER2（1+），Ki-67（75%+）。（左腋窝淋巴结）可见癌细胞。
PIK3CA基因检测：PIK3CA基因突变（5位点）检测（-）。
（二）晚期二线治疗方案（2025-08至2025-10）：依维莫司+依西美坦；PFS：2个月
本线考虑原发性内分泌耐药，建议使用T-DXd，但患者要求选择耐受性较好的口服药物治疗，拒绝行T-DXd，予依维莫司+依西美坦治疗。
治疗2个月后右乳肿物较前增大伴破溃；疗效评估PD。
（三）晚期三线治疗方案（2025-10至2025-12）：T-DXd；PFS：2个月
T-DXd治疗2周期后右胸壁肿物明显缩小，第3周期后肿物周围开始出现新发卫星结节；疗效评估PD。患者后续未返院行进一步诊治。
（四）晚期四线治疗方案（2026-2至2026-4）：NX口服化疗；PFS：2个月
2026-02：患者复诊，诉近两月未使用任何抗肿瘤治疗，右胸壁肿物迅速增大、溃烂，渗液明显，CT提示未见内脏转移。
2026-02：行右胸壁肿物切取活检+乳腺癌组织基因检测（DNA+RNA）。
活检病理：浸润性癌，免疫组化：ER（90%+），PR（5%+），HER2（2+），FISH（-），Ki-67（85%+）。
乳腺癌组织基因检测（DNA+RNA）：检出II 类变异（具有潜在临床意义的变异）：TP53 p.E286A； FGFR2 拷贝数增加； CDKN2A 拷贝数减少（见图6）。
鼓励患者参与PARP抑制剂相关临床研究，检测HRD（同源重组缺陷）突变：阳性（见图7）。
依照临床研究流程，需先予联合化疗4-6周期。患者要求口服化疗，予1周期NX（长春瑞滨+卡培他滨）口服化疗后，右胸壁肿物溃疡、渗液较前减少；第二周期NX化疗后，肿物无明显变化，2026年4月，右胸壁肿物增大，仍可见癌性溃疡，渗液明显增多；评估为PD。
图6
图7
（五）晚期五线方案（2026-4至2026-6）：氟唑帕利+阿帕替尼（自费）；PFS：1.5个月）
因不符合临床研究，考虑患者HRD阳性，且要求尽量使用口服药物，与患者充分沟通后，予PARP抑制剂氟唑帕利+抗血管生成药阿帕替尼（签署自费知情同意书），服药1个月后，右乳肿物表面脓苔减少，肿物稍缩小。2026年6月中旬，患者发现肿物表面新发卫星结节，局部渗出较前增多，疾病进展。
五、疾病转机
晚期六线方案（2026-4至2026-6）：戈沙妥珠单抗+厄达替尼+他莫昔芬。PFS：4个月+）
为进一步优化治疗方案，2026年6月17日开展MTB（分子肿瘤专家组）讨论。
乳腺科：晚期乳腺癌，已经历多线治疗，包括内分泌治疗、化疗、ADC治疗等，均存在快速耐药的情况，肿瘤进展的特征，主要为右胸壁局部复发的肿物合并溃疡，CT评估暂未发现内脏转移征象，目前急需缓解癌性溃疡症状，改善患者的生活质量，局部治疗方面，已为患者施行一次姑息手术，但因肿瘤耐药问题，疾病很快进展，建议目前以系统治疗为主，HR+/HER2-型，且结合患者高龄，耐受性欠佳，建议SG+TAM（戈沙妥珠单抗+他莫昔芬）。
病理及分子诊断中心：根据2026年2月右胸壁肿物NGS检测报告，存在II类变异：TP53 E286A(85.49%)，FGFR2(CN:34.58)，CDKN2A(CN:1.17)；HRD=78。考虑患者病变存在FGFR2高拷贝扩增为主要耐药变异基因，建议在SG+TAM基础上跨瘤种加用FGFR抑制剂：福巴替尼（中国未上市）或厄达替尼（中国首个FGFR抑制剂，目前NMPA所批适应症：尿路上皮癌）；尽管HRD阳性，但因FGFR2高拷贝扩增会造成PARP抑制剂耐药，因此目前不建议单独使用奥拉帕利等PARP抑制剂。
治疗情况
2026-6-26日开始用第一周期戈沙妥珠单抗（剂量降低25%），不良反应为2度骨髓抑制；他莫昔芬同期使用；在评估SG+TAM不良反应患者可耐受的前提下，7月开始服用厄达替尼（高龄，起始剂量建议6mg qd po）。厄达替尼为超适应症用药、非医保用药，予知情同意。
患者用药1个月左右，右胸壁溃疡渗出液明显减少，3个月后肿物明显缩小，溃疡平坦，基本愈合，患者十分欣喜。治疗期间较明显的不良反应主要为3级以上的手足综合征，予厄达替尼减量及皮肤科对症处理后，症状可缓解。目前仍继续治疗，末次随访：2026-10-23日，病情稳定。
专家点评
许锐 教授：本例为76岁老年女性，右乳浸润性癌，HR+/HER2-（HER2 低表达），IV期伴软组织转移。患者高龄、拒绝静脉化疗、以生活质量为强烈诉求，同时局部癌性溃疡反复破溃、渗液、出血，构成了“局部症状负担重、系统治疗选择受限、肿瘤高度耐药”三重挑战，确属于晚期乳腺癌中难治性病例。
患者自身拒绝静脉化疗，无法使用蒽环、紫杉等经典化疗药，但回顾患者在晚期乳腺癌期间六线的治疗，几乎用尽了HR+晚期乳腺癌现有的标准武器，无论是靶向内分泌治疗（一线治疗：内分泌+CDK4/6i；二线:mTORi+AI）、ADC（依据DB04研究[1]制定的针对HER2低表达的T-DXd方案）、化疗（NX口服化疗），还是超适应症用药的PARP抑制剂氟唑帕利+阿帕替尼（针对HRD阳性），均表现为快速耐药，各线PFS均极短（1.5-4个月），呈典型的“快速耐药”征象。
治疗过程中本因HRD阳性拟入组“氟唑帕利联合阿帕替尼对比研究者选择化疗治疗HRD阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的随机、开放、对照、多中心Ⅲ期临床研究”但因前线NX治疗效果不佳未能顺利进入氟唑帕利联合阿帕替尼维持用药，入组失败，因患者要求口服药为主，沿用该研究设计，在知情同意的前提下，予氟唑帕利联合阿帕替尼，但PFS仅有1.5个月。
该肿瘤“快速耐药”的特点提示可能具有明确的分子层面的多重耐药驱动，单纯依靠目前常规的治疗难有持久疗效，因此在第六线时做出转向分子驱动的决策。
2026年6月17日开展MTB（分子肿瘤专家组）多学科讨论，依据TROPiCS-02研究[2]结果提示戈沙妥珠单抗在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗中相比单药化疗，有更长的PFS（5.0个月vs 4.4个月），建议第六线治疗使用Trop2抑制剂戈沙妥珠单抗治疗，同时联用内分泌治疗他莫昔芬。
MTB依据2026年2月右胸壁肿物 NGS 检测结果，聚焦一个关键的变异：FGFR2 拷贝数高扩增（CN 34.58）。目前关于FGFR2基因突变与乳腺癌耐药关系尚有待大型研究进一步验证，但相关研究显示，FGFR 通路激活（FGFR1）与内分泌治疗耐药、肿瘤侵袭性及不良预后密切相关[3]，另有研究显示FGFR3诱导的PARP1 Y158位点磷酸化通过BRG1/MRE11介导的DNA 修复促进乳腺癌模型中PARP抑制剂耐药[4]，而FGFR2在一项研究被鉴定为为PARP抑制剂候选合成致死基因伙伴或潜在治疗靶点之一[5]。这提示该例患者FGFR2突变可能是导致PARP抑制剂疗效不佳的原因，也是本线治疗的聚焦点。因此MTB建议患者在乳腺癌常规治疗基础上加用FGFR抑制剂（厄达替尼超适应症用药），经过治疗，取得了喜人的疗效，目前为止，已有4个月+的PFS，患者癌性溃疡也基本愈合，生活质量明显改善。
这一决策体现了当前精准肿瘤学以靶点为纲、跨瘤种用药（篮子试验理念）的思路：当驱动变异明确、可及药物存在且安全性可管理时，突破原发瘤种限制、以分子标志物为导向用药，是晚期难治性肿瘤破局的关键性。
本例为单病例经验，证据级别有限，需更大样本及前瞻性研究验证FGFR2扩增在乳腺癌中的可靶向性；FGFR2扩增在乳腺癌中总体罕见，如何建立标准化的检测阈值与适用人群筛选仍待探索；超适应症用药的可及性、经济负担与医保政策仍是现实瓶颈；手足综合征等靶向相关毒性的长期管理需持续关注。
小结
本例是一个典型的“从多线耐药绝境到精准破局”的晚期乳腺癌诊疗案例。其核心启示：当标准治疗在多线后陷入快速耐药的困境时，应尽早启动NGS检测与MTB多学科讨论，从分子层面寻找可靶向的耐药驱动变异；对明确的可靶向变异，在规范知情同意下开展跨瘤种靶向治疗，是改善难治性肿瘤患者生存与生活质量的重要路径。同时，癌性溃疡愈合所带来的生活质量获益，再次印证晚期肿瘤治疗应延长生存与改善症状并重。
参考文献
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病例作者
林晓洁
医学硕士
广东省中医院乳腺病专科医院大学城医院乳腺科 主治医师（乳腺肿瘤方向）
广州市医师协会乳腺病专业分会医师分会常务委员
广东省医药质量管理协会乳腺病专业委员会常务委员
广州市医师协会乳腺病专业医师分会委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会委员
广东省老年保健协会乳腺疾病专业委员会委员
广东省健康科普促进会合理用药分会委员会委员
广东省临床医学学会乳腺外科人工智能标准化技术专业委员会委员
2025年获第十届乳腺病羊城大会实力中青年FREETALK专场辩论赛“最佳辩论队”“最佳辩手”
2025年CBCS及CSOBO指南中青年专家巡讲病例比赛 优胜奖
病例点评专家
许锐 教授
主任医师，教授，硕士研究生导师
广东省中医院乳腺病专科医院副院长
第四届羊城好医生，医院临床技术菁英人才
中华中医药学会乳腺病分会 副秘书长
广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员
广东省医学会乳腺病学分会 副主任委员
广东省医院协会乳腺科管理专业委员会 副主任委员
《中国普通外科杂志》青年编委
2017及2023 中华中医药学会科学技术二等奖
2018 CBCS乳腺肿瘤菁英赛（MDT竞赛 ）全国总冠军
2019 高等学校科学研究优秀成果二等奖
2023 广东省科技进步二等奖