患者，女，55岁，因“发现左乳肿物2月余”于2023年10月31日就诊。
病例介绍
患者，女，55岁，因“发现左乳肿物2月余”于2023年10月31日就诊。
现病史：2月余前患者无意中发现左侧乳房肿物，全乳质硬，局部皮肤红肿，未破损，无明显疼痛感，无乳头溢液，无肢端麻木，患者自行予“乳癖消”治疗后自觉左乳肿物较前稍有变软，患者未予重视，未进一步诊治。6天前，患者自觉腰部疼痛不适，于外院就诊，行腰椎平扫提示：腰椎退变，椎体附件及双髂骨多发骨质破坏改变（转移瘤？原发造血系统肿瘤，建议进一步检查）。
既往史：1999年行剖宫产术，自述输血治疗，具体不详。
月经史：未绝经。
婚育史：育2女。
个人史：无特殊。
初次查体：左锁骨上扪及质硬结节，大小约2cm，活动度差，边界不清，双乳不对称，左乳皮肤可见大片红斑，质硬，固定，橘皮样改变，皮肤破溃，局部可见脓性分泌物，左腋窝扪及质硬融合成团肿物，大小约4cm，边界不清。
肿瘤标记物：CEA 10.8ng/ml，CA125 77U/ml，CA153 224.5U/ml。
生化：直接胆红素9.0μmol/L，白蛋白 37.4g/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）59U/L。
影像学检查：
B超：左乳可见大片低回声区，无法测量，界欠清形态不规则，内回声欠均，CDFI可见血流信号，建议进一步检查，右乳多发低回声结节，BI-RADS 3类，左侧锁骨上多发异常淋巴结可及，双侧腋下异常淋巴结可及，双侧颈部淋巴结可及；肝内多发实性占位（其中左肝一个大小约76.3*65.0mm，右肝一个大小约94.4*84.7mm，界尚清，内可探及少量血流信号，MT考虑），建议进一步检查，肝多发囊肿，胆囊结石，左肾盂分离，双肾结石。
胸部CT：两肺通气不匀，提示小气道病变；两肺少许纤维灶。左侧第3肋骨，颈7、胸1、7、8椎体多发骨转移。左乳肿块伴左侧淋巴结转移，右侧腋窝淋巴结显示；肝脏多发转移。
乳腺增强MR：1、左乳恶性肿瘤首先考虑（较大截面约42×73mm），左乳癌伴左侧腋窝淋巴结多发转移征象，请结合临床。2、左侧前胸壁局部结构模糊不清，受侵犯考虑。3、右乳多发结节，BI-RADS 3类；右侧腋窝稍大淋巴结。
头颅MR：未见明显异常。
2023年11月1日行左侧腋窝淋巴结+左侧乳腺肿块空芯针穿刺活检术。
穿刺病理：（左乳）乳腺浸润性导管癌（中级别核）；（左腋窝）结合病史及HE形态，符合乳腺来源。
免疫组化：A片：ER（60%+）、PR（60%+）、HER2（2+）、E-Cadherin（+）、P120（膜+）、CK5/6（-）、P63（-）、Ki67（60%+）。F片：ER（50%+）、PR（90%++）、HER-2（1+）、E-Cadherin（+）、P120（膜+）、CK5/6（-）、P63（-）、Ki67（60%+）。
FISH检测：阴性。
PET-CT（2023年11月17日）：1、左侧乳腺多发不规则软组织结节、肿块，FDG代谢增高，考虑乳腺癌，侵犯邻近皮肤；2、左侧颈部V区、左侧锁骨区、左侧胸壁肌间隙内、双侧腋下、左侧内乳区、左侧肺门及纵隔（6、8）多发肿大淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移；3、肝脏多发略低密度结节、肿块，大者大小约12.1×8.8cm，FDG代谢增高，考虑转移；4、全身多发骨质破坏，FDG代谢增高，考虑转移。
初步诊断：左侧乳腺恶性肿瘤（cT4N3M1，IV期，Luminal B型，HER2阴性）；骨继发恶性肿瘤（锁骨、肩胛骨、肋骨、胸骨、脊柱、骨盆、股骨）；肝继发恶性肿瘤；淋巴结继发恶性肿瘤（左侧内乳、双侧腋窝、颈部、锁骨区、肺门、纵隔）；肝血管瘤。
治疗经过
晚期一线治疗（2023.11.18-2024.3.16）
2023年11月18日起，患者开始接受“戈舍瑞林3.6mg d1+依西美坦片25mg qd+琥珀酸瑞波西利片600mg qd1-21 q4w”联合治疗，同时予地舒单抗q28d抑制骨破坏。
治疗4周期后（2024年3月），复查评估显示：
乳腺原发病灶：PR。
治疗4周期后肝脏转移灶评估：PR
肝脏增强MR：结合乳腺癌病史，肝脏及胸腰椎多发转移考虑。左肝S2段及右肝后段血管瘤考虑。
肿瘤标志物：持续升高。
治疗4周期后骨转移评估：范围进展，局部病灶改善。范围进展——从“左侧第3肋骨，颈7、胸1、7、8椎体”进展至“右侧第5、左侧第3肋骨及胸骨、颈7椎体、胸1、3、5、7-10、12椎体多发骨转移”。
二线治疗——T-DXd的深度缓解之路（2024.3.16至今）
2024年3月16日起，患者开始接受T-DXd 300mg，Q3W治疗，同时继续地舒单抗q28d抑制骨破坏。每3月评估一次。
治疗4周期后（2024年6月）评估：
乳腺原发灶：PR。
治疗4周期后左锁骨上及右腋窝淋巴结：PR；治疗26周期后未见明显异常淋巴结。
换药治疗后肝转移灶评估（左肝靶病灶）：
换药治疗后肝转移灶评估（右肝靶病灶）：
换药治疗后骨转移灶评估：SD
换药治疗后肿瘤标志物评估：
在T-DXd治疗期间，患者预防性口服利可君片，常见血液学不良反应为白细胞减少和血小板减少，其中白细胞计数波动于2.16～4.26×109/L，中性粒细胞计数波动于1.36～2.12×109/L，血小板计数波动于105～254×109/L；整体程度可控，未影响治疗进程。心脏超声未见异常，胸部CT未见明显异常，未出现ILD等特殊不良事件，提示患者对T-DXd长期治疗耐受性良好。截至目前，患者已接受T-DXd治疗26个周期以上，肝转移灶持续缩小，淋巴结转移灶已消失，整体病情得到深度且持久的控制。
病例小结
本例患者初诊时即为cT4N3M1，伴有肝、骨、淋巴结多发转移且肿瘤负荷巨大。患者在一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仅4周期后出现不同治疗反应（原发灶PR而转移灶进展），提示早期耐药。我们及时对治疗策略进行调整，换用T-DXd后获得了深度且持久的疗效——肝脏转移灶持续缩小，淋巴结病灶消失，骨转移稳定，肿瘤标志物持续下降。这一真实世界案例充分说明，对于CDK4/6抑制剂早期进展的HR+/HER2低表达患者，及时换用T-DXd可实现显著的疾病控制。
专家点评
该病例完整呈现了一例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者从初诊、一线CDK4/6i+ET治疗到T-DXd二线治疗获得深度且持久缓解的诊疗过程，其中有几个关键点值得深入探讨。
一、RIGHT Choice研究为一线“去化疗”奠定循证基础
传统观念认为，伴有内脏转移、高肿瘤负荷的HR+晚期乳腺癌应优先选择联合化疗。然而，RIGHT Choice研究的公布彻底改变了这一认知。该研究是首个且唯一头对头对比CDK4/6抑制剂+内分泌治疗与联合化疗在侵袭性晚期乳腺癌中的前瞻性研究。结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗组中位PFS达24.0个月，较双药化疗（12.3个月）延长近一倍。即使在内脏危象患者中，也有较好的治疗疗效。这一研究证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅可以作为高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，更可帮助患者避免联合化疗及其相关毒性。
本例患者初诊时即为cT4N3M1，伴有肝、骨、淋巴结多发转移，肿瘤负荷巨大。基于RIGHT Choice研究的循证证据，选择瑞波西利联合戈舍瑞林+依西美坦作为一线方案是合理的。然而，患者仅治疗4周期即出现骨转移范围进展和肿瘤标志物持续升高，提示可能存在对CDK4/6i+ET的原发耐药或不完全响应。这提醒我们，即便在临床试验中总体人群获益显著，个体患者仍可能存在异质性反应，临床中需密切监测、及时调整。
二、HER2低表达的精准锁定与T-DXd的深度缓解
患者在疾病进展后，我们基于初始穿刺的免疫组化结果（HER2 IHC 1+~2+，FISH阴性）明确了HER2低表达状态。DB-04研究奠定了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌二线治疗的标准地位。在此基础上，DB-06研究进一步将治疗线数前移，证实了T-DXd在CDK4/6抑制剂经治、未接受过化疗的HR+/HER2低表达患者中的治疗优势。
本例患者自2024年3月起接受T-DXd治疗，至今已用药26个周期以上。治疗4周期后乳腺原发灶及淋巴结即达PR，肝转移灶显著缩小；治疗26周期后，淋巴结转移灶已完全消失，肝转移灶持续缩小至12×17mm，骨转移灶达到SD。这一深度且持久的缓解充分验证了T-DXd在真实世界临床实践中的卓越疗效，也体现了“精准锁定靶点、及时切换治疗”策略的临床价值。
三、T-DXd长期用药的安全性管理
T-DXd在带来卓越疗效的同时，其安全性管理不容忽视。间质性肺病（ILD）是需要特别关注的不良事件。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》指出，使用T-DXd治疗应加强对ILD/肺炎不良事件的监测，教育患者及时报告相关症状。1级ILD应暂停给药至恢复为0级，≥2级ILD应永久停止使用T-DXd。本例患者在T-DXd治疗期间未发生≥3级不良事件，未出现ILD等需要停药的特殊不良事件，整体耐受性良好，验证了在规范化管理下T-DXd长期用药的可行性和安全性。
▌参考文献：
[1]、Mahidin E,Azim H,and ERALP Y,et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.Presented at:San Antonio Breast Cancer Symposium 2022;December 6–10,2022.Abstract GS1-10.
[2]、Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[3]、Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086
[4]、德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):304-318. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
王媛媛 教授
义乌市中心医院甲状腺乳腺肿瘤科医师
重庆医科大学甲状腺乳腺外科硕士研究生
既往研究方向：甲状腺癌中央区淋巴结转移对侧区淋巴结转移的影响。乳腺癌异常可变剪接事件在新辅助化疗疗效预测的价值
郝静 教授
义乌市中心医院 甲状腺乳腺外科主任，主任医师
义乌市抗癌协会秘书长
义乌市抗癌协会乳腺甲状腺肿瘤专委会 主任委员
中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会委员
浙江省医学会肿瘤分会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病委员会委员
浙江省医师协会肿瘤外科医师分会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤分会委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员
浙江省数理医学会循证医学专业委员会委员
浙江省肿瘤微创外科联盟乳腺专委会委员
浙江省健康服务业促进会肿瘤防治专委会委员
浙江省科普专家库乳腺外科科普分库成员
金华市抗癌协会乳腺委员会副主任委员
金华市抗癌协会甲状腺癌委员会副主任委员