每一位肿瘤科医生都体会过向广泛期小细胞肺癌患者交待生存期的残酷，坚持小细胞肺癌研究不再是单纯的科学探索，更是对生命的敬畏！经过数十年不懈努力，IMpower133研究、CASPIAN研究终于打破僵局，提高了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的总生存，虽然不如NSCLC那般惊艳，但却具有划时代意义。几十年来乏善可陈的辛酸研究历程像极了一部悲壮恢弘、震慑人心的“出埃及记”，千百年的颠沛流离、奋斗抗争，仍然磨灭不掉以色列人争取自由的梦想。古老疆域，晨光初现，山色旖旎，英勇将士怀揣着IMpower133、CASPIAN带来的希望，今年ESMO大会公布了两项研究对长期临床获益患者的探索性分析结果。

 

CASPIAN研究中，Durvalumab的加入显著改善了ES-SCLC患者的OS(HR=0.73；95%CI：0.59-0.91，p=0.0047]，在EP中加入D±T后，有22%的患者在24个月时仍然存活。今年ESMO报道，该研究将长期临床获益定义为PFS≥12个月，评估了长期获益患者的临床特征以及在ITT人群中TMB与疗效之间的关系。D+EP组45例(17%)，D+T+EP组42例(16%)，EP组12例(5%)患者的PFS≥12个月(数据截止时间为2020年1月27日)，其中女性、PS=0以及较少的脑/肝转移患者中长期获益患者比例较高。同时PFS≥12个月亚组与PFS<12个月亚组相比，接受了更多周期的Durvalumab(中位 25 vs 7)治疗，改善了ORR(96% vs 63%)、中位DOR(NR vs 4个月)和24个月生存率(77% vs 11%)。在全部3个亚组中，283例患者(占ITT的35%)tTMB可评价，但tTMB不能预测D±T+EP与EP(OS、PFS或ORR)的疗效差异。让人惊喜的是，该研究中PFS≥12个月的ES-SCLC患者2年生存率>75%，尽管有些患者基线合并预后较差的脑/肝转移，使用D+EP治疗后获得长期受益的患者仍然比单独使用EP的患者多3倍以上。

 

表1. ESMO报道的CASPIAN研究结果

 

同样在IMpower133研究中，探索性分析将长期获益患者(long-term survivors，LTS)定义为在随机化后生存≥18个月的患者，随机化后生存<18个月的患者被定义为非LTS。在数据截止时(2019年1月24日)，ITT人群的中位随访时间为22.9个月，共373例患者纳入这项探索性分析。ATEZO+CE组长期获益患者(n=61，33.5%；95%CI：26.7-40.9)显著高于PBO+CE组(n=39，20.4%；95%CI：14.9-26.8)。而长期获益患者中，疗效达到统计学差异的影响因素包括年龄、性别、ECOG、PS、LDH和脑转移，进一步分析提示bTMB及PD-L1与长期生存获益无关。该研究表明无论任何疾病特征，相对于CE组ES-SCLC患者都可以从ATEZO+CE组中获益，再次证实了PD-L1单抗联合CE化疗是未经治疗的ES-SCLC患者的标准治疗方案。

 

关于SCLC免疫治疗biomarker的问题一直在积极探索中，既往CheckMate-032及KEYNOTE-158研究中提示多数SCLC中PD-L1阴性表达，而进一步在KEYNOTE-604、CASPIAN及IMpower133研究亚组分析中发现，不同PD-L1表达及TMB水平对PFS及OS的影响无统计学差异。截至目前，就生物标志物而言NSCLC的经验并非适用于SCLC。

 

今年ASCO上的王者K药在ES-SCLC战场上的赤壁之战憾败于OS，但ESMO中详尽报道了来自KEYNOTE-604的健康相关生命质量评价结果。基线时平均QLQ-C30GHS/QoL在pembro-EP组为60.54分，在placebo-EP组为58.37分。在第18周时，两组评分都有所改善，与基线(95%CI)相比，pembro-EP组和placebo-EP组的基线最小二乘均值变化值分别为8.66分(5.26-12.06)和4.23分(0.93-7.52)，两组相差4.43分(95%CI为0.21-8.66；P=0.040)。pembro-EP组QLQ-C30/LC13咳嗽、胸痛或呼吸困难的中位TTD未达到(NR)，placebo-EP组为8.7m(HR 0.80[95%CI 0.56-1.14]，p=0.208)。结果表明在EP上联合应用pembro显著改善了HRQoL，结合KEYNOTE-604中观察到的有效性及安全性，PRO数据支持pembro在小细胞肺癌中的获益。

 

目前PD-L1/PD-1单抗联合化疗研究中的OS曲线提示免疫治疗在前6个月未能体现优势，而在之后的生存曲线中联合的优势逐渐显现，那么如何找到6个月后抬升OS曲线的这部分“中坚力量”？大概是本次ESMO后广泛期小细胞肺癌研究的重点议题。期待明年SCLC依然在静默中积蓄力量，让我们满怀希望前行。

 

 

冲出埃及，去理想的彼岸——无畏苦难，为梦想而战！

 

 

专家简介

 

马锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会常务理事，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员，沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员；中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，沈阳市领军人才，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗。辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员，辽宁省免疫学会会员。主持省部级课题2项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。