编者按：2021年欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（ENETS）已经落下帷幕，但其精彩内容值得我们继续关注与学习。在本次ENETS会议上，在神经内分泌肿瘤（NET）研究领域享有盛名的James Yao教授分享并分析了近年来真实世界中NET的综合治疗方法。而真实世界研究更能反映自然环境下临床治疗的现状，本期“诺华NET之声”特别邀请了四川大学华西医院曹丹教授对这些真实世界的研究进行点评分享，欢迎各位读者交流讨论。
Real-world treatment patterns of gastrointestinal neuroendocrine tumors: A claims database analysis
胃肠道神经内分泌肿瘤的真实治疗模式：一项索赔数据库分析
第一项研究[1]，来自2个美国商业索赔数据库的数据，回顾分析了2009年~2014年，2258例患者中GI NET的现实治疗模式。本研究中药物治疗分为4组：SSA（生长抑素类似物）、TT（靶向）、CC（化疗）和IF（干扰素）。SSA包括奥曲肽和兰瑞肽，TT包括依维莫司和舒尼替尼，CC包括替莫唑胺、链脲佐菌素、多柔比星、氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂等。肝局部治疗包括肝切除术、移植、病灶消融、栓塞和放疗。
SSA是最常见的初始药物治疗，59.6%的患者使用SSA单药一线治疗，33.3% 接受化疗、3.6% 接受靶向治疗、 0.5% 接受干扰素，其余患者接受联合治疗。一线进展后有33.3%的患者选择SSA联合靶向、23.3%选择SSA联合化疗等治疗。总体平均一线治疗时长为361天，其中SSA单药治疗平均为449天，化疗为215天，靶向治疗为267天。59%的患者在一线治疗后停止治疗，只有不到10%的患者接受二线治疗。综上所述，一线治疗以使用SSA单药最为常见，其次是化疗，一线进展后选择SSA联合靶向治疗者最为常见。
Real-World Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Advanced Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (GI NET):A Multicenter Retrospective Chart Review Study
晚期胃肠道神经内分泌肿瘤（GI NET）的真实世界治疗模式和临床结局：一项多中心回顾性病例回顾研究
第二项研究[2]，回顾分析了美国4家大型三级医疗中心晚期GI NET患者的治疗模式和结局。总共纳入273例患者；156例（57%）为原发性回肠NET，174例（64%）为功能性NET。一线治疗包括SSA单药治疗88.6%或联合治疗1.8%、肝脏局部治疗（liver-directed therapy， LDT） 7.7%、细胞毒化疗或干扰素1.9%。155例患者继续接受二线治疗。二线SSA单药加量治疗(17%)或SSA联合治疗（75.5%）， 其中接受SSA联合PRRT治疗（2.6%），单纯LDT (3.9%)。SSA一线停药的中位时间为154个月，细胞毒化疗一线停药的中位时间为3.8个月。一线治疗所有患者的中位OS为151.8个月，其中一线治疗使用SSA的患者中位OS为178.9个月。综上所述，本研究评估了长达30年的治疗模式，表明SSA单药治疗是目前最常用的一线治疗方案。本研究中一线治疗使用SSA的患者，中位OS长达178.9个月。SSA单药加量治疗或与其他治疗联合是二线治疗中最常见的治疗方案。
Real-world treatment patterns in advanced pancreatic neuroendocrine tumors in the era of targeted therapy: perspectives from an academic tertiary center and community oncology practices
靶向治疗时代晚期胰腺神经内分泌肿瘤的真实世界治疗模式：来自一家三级学术中心和社区肿瘤治疗实践的差异
第三项研究[3]来自美国三级癌症中心——加州大学旧金山分校（UCSF）以及美国社区实践OncoEMR数据库（ALTOS），2010年1月~2013年12月，54例无法切除、局部晚期或转移性pNET患者（NUCSF=23；NALTOS=31）的随访数据。随访时间为22.9个月。在UCSF，最常用的治疗方法为SSA（ALTOS中52.2% vs.45.2%；p=0.61）、手术（ALTOS中47.8% vs. 6.5%；p<0.01）和化疗（ALTOS中26.1% vs. 19.4%；p=0.56）；依维莫司是最常见的靶向治疗（依维莫司ALTOS组22.6%，UCSF组21.7%；p=1.00）。两组中，UCSF组的患者接受的治疗线多于ALTOS组的患者；UCSF组使用的侵入性治疗方法比ALTOS组更多；化疗患者的中位治疗中止时间显著短于靶向治疗患者（化疗2.1个月vs.靶向 18.6个月，p<0.001）。此项研究认为，新诊断晚期pNET患者的治疗模式和持续时间，在不同实践环境中差异很大，有必要进行深入研究。
图5. UCSF治疗流程图
曹丹 教授：第一项美国索赔数据库的研究，样本量比较大，描述了GI NET的真实世界治疗（2009 - 2014年）。有3个结果特别令人感兴趣。首先，最常见的初始药物治疗是SSA，以单药为主，平均使用持续时间近15个月。其次，其余大多数开始化疗（CC），极少部分使用靶向（TT）或肝脏局部治疗，建议治疗仅当无其他选择（SSA、TT或肝脏局部治疗）可行时，才进行CC治疗。第三，尽管有许多可用的治疗选择，但观察到少于1/10的患者接受二线药物治疗，可能在当时二线治疗并没有得到普及。
第二项研究评估了在癌症中心定期随访的患者，在长达30年的时间内的治疗模式。较长的随访持续时间，使我们能够观察到整个患者疗程中的治疗模式。SSA在推荐剂量下通常用作GI NET患者的初始治疗，并通常继续加量治疗或与其他治疗联合用于长期治疗。进一步证实，在三级转诊中心接受治疗的晚期GI NET患者的总生存期相对较长，并且这些患者常用多线治疗。
而对于晚期pNET患者，如何确定不可切除的pNET患者的最佳治疗方案，存在相当大的争议。可选择的治疗方法包括SSA、靶向药物（依维莫司、TKI类）、化疗和肝脏局部治疗等。最常见的治疗为SSA、手术和化疗。第三项研究值得关注的是，依维莫司在8.9%的患者（12.5%的ALTOS患者和4.8%的UCSF患者）中用作一线治疗，但舒尼替尼在两种情况下均很少使用（ALTOS时为4.2%，UCSF时为0.0%），数据表明依维莫司的使用多于舒尼替尼（UCSF和ALTOS）。除SSA外，在学术中心会更多地使用手术、肝脏局部治疗等侵入性治疗。
综上所述，晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗是个复杂的过程，需要根据肿瘤部位，病理分级，肿瘤是否有功能、症状，肿瘤类型和范围，以及肿瘤进展速度，进行个体化治疗。最常用的治疗方法是一线SSA单用，二线SSA加量以及与其他药物的联合使用，但是总体治疗模式仍需继续探讨。除SSA外，在大的学术中心会使用更多的侵袭性治疗手段，以及靶向治疗和化疗，这些都需要进行前瞻性研究来更完整地评估。
医学博士，主任医师，硕士生导师
四川省卫健委学术技术带头人
四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院学会消化外科神经内分泌肿瘤学组委员
中国抗癌协会肿瘤热疗热灌注化疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会常务委员
《Frontiers in Pharmacology》SCI杂志编委
[1] Benson III A B， Broder M S， Cai B， et al. Real-world treatment patterns of gastrointestinal neuroendocrine tumors: A claims database analysis[J]. World journal of gastroenterology， 2017， 23(33): 6128.[2] Kulke M H， Benson A B， Dasari A， et al. Real‐World Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Advanced Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (GI NET): A Multicenter Retrospective Chart Review Study[J]. The oncologist， 2019， 24(8): 1056-1065.[3] Herring M， Huynh L， Duh M S， et al. Real-world treatment patterns in advanced pancreatic neuroendocrine tumors in the era of targeted therapy: perspectives from an academic tertiary center and community oncology practices[J]. Medical Oncology， 2017， 34(5): 88.
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