编者按：我国肝癌发病率约占全球一半，由于肝癌起病隐匿，早期诊断比较困难，多数患者确诊时已经发展为中晚期，因此如何进行更好的系统性治疗，提高患者生存率，值得深入思考。2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会上，由中国专家牵头的仑伐替尼+免疫治疗+HAIC治疗晚期肝癌的研究结果将惊艳亮相国际舞台，《肿瘤瞭望》特邀领衔团队复旦大学附属肿瘤医院肝外科主任王鲁教授和张倜教授就该研究结果进行介绍，豪华阵容，打造肝癌治疗东方标准。
《肿瘤瞭望》：我国许多肝癌患者确诊即为晚期，随着临床诊疗的发展，请您谈谈国内已上市药物在肝癌系统性治疗的应用现状？
王鲁教授：我国人口多，乙型肝炎患者多，使得肝癌的病人基数比较大，每年新发病例约占全世界一半。我们一直致力于摘掉“肝癌大国”的帽子，如今晚期肝癌的全身治疗已发展到全新的阶段，主要有两个原因：第一，我国肝癌的发展途径是“乙肝-肝硬化-肝癌”，由于有效的抗肝炎病毒类药物的出现，肝癌患者的肝硬化程度比以前的患者更轻，肝功能也更好，减少了此方面对肝癌治疗的影响。第二，现在有了更多新的有效治疗晚期肝癌的药物，主要有4个类型：第一是指南推荐用于一线治疗的小分子靶向药物，如仑伐替尼；第二是指南推荐的用于二线的免疫检查点抑制剂，如PD-1抗体、PD-L1抗体；第三是大分子靶向药物；第四是传统的化疗药物，为肝癌的全身治疗带来了长足的发展。
《肿瘤瞭望》：您如何看待肝癌系统性治疗与局部治疗手段如HAIC的联合使用？您所在团队开展的一项仑伐替尼+免疫治疗+HAIC治疗肝癌的研究入选ASCO，该研究的设计、疗效及安全性如何？
张倜教授：正如王鲁教授所言，2018年仑伐替尼上市给很多肝癌患者带来了新的希望，REFLECT研究显示其单药一线使用客观缓解率达到18.8%（RECIST 1.1），非常鼓舞人心，远超当时SHAPE研究中索拉菲尼一线2.3%（RECIST 1.1）的客观缓解率。无论是单药抑或联合PD-1抗体均逐渐成为主流推荐，尤其以“可乐组合”（仑伐替尼联合帕博利珠单抗，俗称”可乐组合“）与 “类可乐组合”（仑伐替尼联合国产PD-1/PD-L1）著称。
KEYNOTE 524研究显示“可乐组合”客观缓解率达36%（RECIST 1.1），Study 117研究中仑伐替尼+纳武利尤单抗客观缓解率甚至达到54.2%（RECIST 1.1）。为了使更多患者获益，我们联想到中山大学附属肿瘤医院HAIC治疗取得获益的方案，于是设计了一个靶向治疗+免疫治疗+HAIC三联治疗晚期肝癌的小样本临床研究，有幸于今年ASCO公布。结果显示仑伐替尼+免疫治疗+HAIC治疗肝癌的客观缓解率达到96%，给我们带来了很大的信心，后续还会扩大样本量进行深入研究。
该方案设计之初我们比较担心安全性的问题，靶向治疗、PD-1抑制剂、HAIC均有其独特的副作用，因此在入组患者的选择中我们也十分慎重，要求入组患者凝血酶原时间延长不超过3秒，黄疸不高于50umol/L，无严重腹水， Child-Pugh评分较好等。在实际执行中选可耐受该方案的患者，以保障疗效和安全性，随着研究进行，我们发现只要方案统筹安排合理，可避免副作用发生。
该研究带来了两点启发。一是机不可失，时不再来。对于晚期肝癌患者，必须抓紧时间、及时治疗。比如门脉癌栓患者，自然生存期可能仅有3~6个月，稍微耽搁一下，患者来不及救治就去世了。第二是磨刀不误砍柴工。晚期肝癌患者一般会伴有门脉高压、胃底静脉曲张或肝功能差等症状，在治疗时预先运用胃底静脉曲张的套扎、硬化剂注射、使用保肝药物或抗病毒药物改善肝功能等手段，将会使后续治疗会更有效，更能保障患者安全。
《肿瘤瞭望》：您如何看待抗血管小分子靶向药+免疫治疗+HAIC三联方案在肝癌系统性治疗中的应用前景？应如何选择适合的患者人群？
张倜教授：我个人认为该三联疗法将在未来的一段时间内成为肝癌治疗的主流方法。从中山大学附属肿瘤医院、我院以及国内其他中心的治疗经验来看，该方案有效率极高，总体客观缓解率会在60%-70%甚至更高。今年ASCO会议中，中山大学附属肿瘤医院一项口头报告（Abstract 4008）再次证实HAIC对巴塞罗那分期（BCLC）定为A、B期高复发风险肝癌患者行术前新辅助治疗效果较好，相信未来HAIC联合免疫及靶向治疗的研究会越来越多。曾经有次国际会议上，我咨询过一些专家：在过去的几十年里，寻找肝癌驱动基因是主流方向之一，若存在一种方案的客观缓解率能达到70%左右甚至更高，那是否还有必要寻找驱动基因？专家们表示完全没有必要。因此，我认为在未来的3~5年之内，仑伐替尼+免疫治疗+HAIC三联疗法极有可能成为晚期肝癌治疗的主流策略。
《肿瘤瞭望》：在诸多药物的联合决策中，您如何看待免疫+抗血管联合方案在肝癌系统性治疗中的不断进步？
王鲁教授：随着临床医生对肝癌的全身治疗认识的加深，我们逐渐发现联合治疗较单一治疗能取得更好的疗效，比如化疗+靶向，化疗+靶向+免疫，免疫+靶向等。其中，抗血管生成靶向药物治疗+免疫治疗这个组合，尤其是KEYNOTE 524中大家熟知的“可乐组合”（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）在肝癌的治疗中已经显示出了很好的疗效。
2021年ASCO，来自东方的声音再次响彻会场，仑伐替尼+免疫治疗+HAIC的豪华阵容应用于晚期肝癌，以理想的客观缓解率和可控的安全性为患者带来了新的选择。期待进一步数据的扩大和循证的丰富改变肝脏诊疗格局，进一步改善患者生存，打造肝癌治疗东方标准。
复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科主任，主任医师，教授，博士生导师。
国际腹腔镜肝脏外科学会(ILLS)创始会员
国际肝胆胰协会(IHPBA)会员，世界外科协会(ISS)会员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰肿瘤诊疗协作组组长
上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专委会主任委员
国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会结直肠癌肝转移专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会青委会副主任委员
上海市中西医结合学会肿瘤微创专委会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会腔镜外科学组副组长
国际肝胆胰协会中国腹腔镜肝切除发展推广委员会常务委员
国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会常务委员
中国研究型医院学会数字外科临床医学专委会委员
复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科
主任医师，教授
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常委
中国抗癌学会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国医师协会外科分会肝脏外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会委员
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