ASCO热评丨李南林教授：拨云见日——HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂强化治疗策略愈加清晰

研究简介

monarchE是一项开放、随机、全球多中心3期临床研究，旨在评估Abemaciclib（2年治疗）联合内分泌（ET）对比单用ET治疗HR+/HER2-的高危早期乳腺癌的疗效和安全性。研究中高危的定义为：≥4 枚阳性腋窝淋巴结（ALN）或1～3枚阳性ALN以及至少符合以下情况之一：肿瘤≥5 cm；组织学分级3级；中心实验室检测的Ki-67≥20% 。随访19.1个月（2020SABCS Abs GS1-01），达到主要研究终点IDFS， P=0.0009，HR(95%CI): 0.713(0.583，0.871)。2年的IDFS率在Abemaciclib+ET组为92.3%，在单用ET组为89.3%，绝对值差异为3.0%。关键次要研究终点DRFS，P=0.0009， HR（95%CI）: 0.687（0.551，0.858）。2年的DRFS率在Abemaciclib+ET组为93.8%，在单用ET组为90.8%，绝对值差异为3.0%。这一阳性结果的报道给高危早期乳腺癌辅助内分泌联合Abemaciclib强化治疗策略奠定了坚实的依据，具有非常广阔的应用前景。2021年ASCO中报道了monarchE中501例中国人群的疗效（Abs 522），结果显示与全球人群一致，为未来在中国人群的应用提供了相应证据。

对于预期复发风险较高患者（如肿瘤体积大、淋巴结转移阳性）术前会选择进行新辅助化疗（NAC），但NAC达到病理学缓解（pCR）通常有限（＜10%），提示这一类人群需要辅助内分泌强化治疗。2021年ASCO报道其中2056例患者接受过NAC人群（占monarchE研究IIT人群的36%）的疗效和安全性（Abs 517）。大多数患者接受了标准NAC治疗（蒽环类药物联合紫杉烷），两组之间平衡。接受NAC的患者在初诊时肿瘤体积更大，更常见于绝经前患者（约50%）。虽然是事后分析，但样本量达2000例以上对于新辅助/辅助治疗的研究难能可贵，且接受NAC种类以及基线特征与实际临床情况相似，非常具有指导意义，值得高度关注。

IDFS结果显示P=0.0002，HR（95%CI）：0.614（0.473，0.797），其中HR比ITT人群更小。Abemaciclib+ ET组的2年IDFS率为87.2%，单用ET组为80.6%，绝对值差异为 6.6%，比ITT人群的3%更大。DRFS结果显示P=0.0006，HR（95%CI）：0.609（0.459，0.809），其中HR比ITT人群更小。Abemaciclib+ ET组的2年DRFS率为89.5%，ET组为82.8%，绝对值差异为6.7%，比ITT人群的3%更大。绝对值差异达6%以上可以说是一个很大的突破，提示在接受NAC的患者中，Abemaciclib+ ET在IDFS和DRFS方面可能较ITT人群具有更优的临床意义的治疗获益。

进一步分析显示无论NAC前后的肿瘤大小（以2cm为界值），IDFS和DRFS均出现具有临床意义的改善，提示与NAC前后的肿瘤大小无关（≤2 cm vs ＞2 cm），Abemaciclib+ET均降低了既往接受NAC患者发生IDFS事件或DRFS事件的风险。

安全性数据与总体安全性人群相似，其中最常见的不良事件是腹泻（联合组：任何级别82.5%，3级8.2%，4级0%，5级0.1%），与阿贝西利的已知特征一致。

PENELOPE-B是一项接受NAC治疗后的辅助ET联合Palbociclib的3期研究（J Clin Oncol， 2021， 39:1518-1530.）。该研究纳入HR+HER2-早期乳腺癌完成NAC后行手术治疗non-pCR且CPS-EG评分≥3或2且ypN+患者。入组后接受Palbociclib（1年治疗）+ET或ET，主要研究终点为iDFS。随访42.8个月，结果显示未达到主要研究终点，P=0.525，HR（95%RCI）：0.93（0.74，1.17）。2年的iDFS率在Abemaciclib+ET组为88.3%，在单用ET组为84%，绝对值差异为4.3%，低于monarchE研究中接受NAC亚组2年IDFS率绝对差异6.6%，提示Abemaciclib在这一高危人群中有更好的获益可能，但仍需要进一步随机对照研究验证。

专家点评

对比两项研究，导致不同的结果的原因分析可能为：

选择的药物不同：a.Abemaciclib和Palbociclib都是选择性CDK4和CDK6激酶的活性抑制剂。但对CDK4和CDK6抑制的差异可能导致药物在不同组织中产生不同的效应。CDK4参与乳腺以及乳腺肿瘤形成，CDK6与造血干细胞周期有一定相关性。Abemaciclib对CDK4的高度选择性，是CDK6的（近）14倍（Oncotarget. 2017;8（41）69493-69507.）。b.Abemaciclib为连续服用，Palbociclib为用3周停1周，是否不同的用药方式会对生存结局有一定影响，还需要更多的研究给以答案；c.Abemacicilb和Palbociclib在晚期乳腺癌的内分泌联合治疗HR+HER2-乳腺癌3期临床研究均显示相对于单用内分泌显著延长PFS，但联合氟维司群的3期研究MONARCH 2和PALOMA 3的OS结果却相左;d.Abemaciclib辅助内分泌强化治疗的Monarch E研究取得阳性结果，而Palbociclib的PALLAS以及PENELOPE-B结果均为阴性；e.安全谱不同，Abemaciclib不良反应以腹泻为主，Palbociclib以中性粒细胞减少为主。以上均提示Abemaciclib和Palbociclib虽然同为CDK4/6抑制剂，在作用机制、疗效及安全性方面还是有一定差异的。

用药时长不同：monarchE研究中Abemaciclib用药时长为2年，PENELOPE-B研究为Palbociclib用药时长1年。是否2年的辅助内分泌加强为更好的时长选择，也等待更多的研究来回答，其中包括Ribociclib的NATALEE研究也会给我们更多的启示。

人群的选择：PENELOPE-B研究为入组NAC后non-pCR患者，monarchE研究亚组分析则将接受NAC患者均纳入分析，提示其中可能包含pCR的患者，依据既往NAC的pCR率通常＜10%，这一部分人群比例并不高。因此，这方面人群差异可能并不大。但monarchE研究总体设计入组筛选时依据ALN和Ki-67进行选择，提示ALN和Ki-67有可能对高危人群的筛选更为精准。

综合以上，2021ASCO发布的monarchE研究接受NAC亚组人群疗效和安全性的数据令我们对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗策略在药物选择、时长以及人群筛选等等方面都有进一步清晰的了解认识，同时也期待更长的随访数据以及更多的研究报道让CDK4/6抑制剂真正可以造福更广大乳腺癌患者。

专家简介

李南林

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科

医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、秘书

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员

ASCO热评丨李南林教授：拨云见日——HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂强化治疗策略愈加清晰

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