导语：随着仑伐替尼等新一代小分子TKI开启了肝癌靶向治疗的“立体化治疗时代”，晚期肝癌患者总生存难以超过一年的“魔咒”已被打破，为肝癌患者筑起牢固的长城。中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授将在本文中，基于丰富的循证医学证据，与大家分享“立体化治疗时代”下的晚期肝癌靶向治疗选择优化。当谈及国内即将迎来仑伐替尼的仿制药时，陈敏山教授表示：

 

“对于应该选择原研药还是仿制药，我们不能只盯着价格，疗效和安全性才是不可忽视的重要因素。原研仑伐替尼（乐卫玛^®）是第二代肝癌靶向治疗药物，在疗效、安全性等方面积累了丰富的循证医学证据。在临床实践中，我个人体会很深的是原研仑伐替尼（乐卫玛^®）在安全性方面表现非常好，较第一代肝癌靶向药索拉非尼的手足综合征等不良反应更少；在疗效方面，其在3期试验的中国人群中以及后续在我国真实世界的使用情况均表现更好；至于价格方面，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）经过进入医保等一系列惠民措施，其价格已经非常亲民。因此，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）是目前临床上的标准一线治疗药物，未来也是非常有生命力的。”

 

中国是“肝癌大国”，每年的新发病例约占全球的一半，近七成患者为中晚期不可手术切除。系统治疗是延长晚期肝癌患者生存的重要手段。随着靶向、免疫治疗的更新换代，以及原研药和仿制药带来的治疗选择增加，临床中需要在循证医学证据基础上，结合治疗方案的疗效、安全性和可及性，为肝癌患者制定最优的治疗策略。

 

 

在“初代靶向治疗时期”（2007年~），索拉非尼一线治疗能使患者获得不足一年的OS^[1]；而FOLFOX4一线化疗的OS仅有半年左右^[2]。晚期肝癌患者始终难以打破一年生存的“魔咒”。

 

僵局持续了十年之久，直至2018年，原研口服多靶点TKI仑伐替尼（乐卫玛^®）获批用于晚期肝癌的一线治疗，开启了肝癌靶向治疗“2.0时代”。REFLECT研究中，仑伐替尼相较索拉非尼可使中国患者OS延长5个月（15.0 vs 10.2个月，P＜0.05）^[3]。该方案已经成为NCCN、CSCO等国内外权威指南的晚期肝癌一线治疗推荐。类似的靶向治疗联合其他免疫治疗的方案在不断探索，仑伐替尼+帕博利珠单抗和仑伐替尼+纳武利尤单抗的靶免组合可分别获得46%和76.7%的ORR（mRECIST）^[4-5]。“可乐组合”等靶免方案已经进入CSCO指南的一线治疗推荐。

 

如今，仑伐替尼+免疫治疗联合HAIC、TACE、消融等局部治疗的“立体化治疗时代”已然开启，可实现高达53.1%~75.8%的ORR^[6-8]，为临床带来更多诊疗思路。

 

Δ仑伐替尼已被国内外权威指南一线推荐

 

 

原研仑伐替尼（乐卫玛^®）上市3年多以来，临床实践中已经积累了大量的真实世界数据（RWD）。这些真实世界证据（RWE）再次验证了REFLECT研究的积极结果。

 

▽多项已报道的仑伐替尼真实世界研究

 

在疗效方面，其中一项样本量较大的，于2019年EASL/ILC大会报道的日本多中心真实世界研究[9]回顾性分析了21家中心的203例不可切除HCC患者使用仑伐替尼（乐卫玛^®）治疗的情况。其中有133例未经TKI治疗的患者，接受仑伐替尼治疗可获得高达44.6%的ORR（mRECIST）；另外，国内已报道仑伐替尼真实世界研究多达50多项，比如我国的南方医科大学南方医院、复旦大学附属中山医院使用含仑伐替尼（乐卫玛^®）方案的ORR甚至超过50%。充分的真实世界研究数据提示我们以原研仑伐替尼（乐卫玛^®）为基础的系统治疗方案将为患者博取更多生存机会。

 

Δ日本多中心真实世界研究：未经/经过TKI患者接受仑伐替尼治疗的疗效

 

在不良反应方面，上述日本真实世界研究中的常见不良事件基本上与REFLECT研究一致，临床试验中最常见的是高血压（42%）和腹泻（39%），而真实世界中更常见的是疲劳（62.9%）和食欲减退（66.2%）。临床医生对这些不良反应的处理有相当丰富的经验，安全性值得肯定。

 

▽日本多中心真实世界研究与REFLECT研究中的不良事件

 

 

 

仑伐替尼（乐卫玛^®）是由卫材公司原研的多靶点小分子TKI，自从2018年相继获得欧洲EMEA、美国FDA和中国NMPA批准一线治疗适应症以来，为国内外晚期肝癌的系统治疗格局带来了革命性的改变。

 

随着仑伐替尼的国内专利保护期即将期满，国内已有数款仿制药正“待字闺中”，将为中国肝癌患者增加更多的治疗选择。选择多了固然是一件好事，但如何在原研药和仿制药中取舍，可能仍需要更加个体化的客观分析。

 

陈敏山教授指出，虽然仿制药与原研药达到相似的生物等效性，但因其欠缺大规模临床研究，临床使用中心里没底。反观原研仑伐替尼（乐卫玛^®）已经积累了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验以及大量真实世界数据，临床疗效与安全性经过了反复验证，是完全信得过的。因此，在药物选取中，“生物等效性”与“临床等效性”是否能等而视之，应更谨慎考量。

 

Δ生物等效性≠临床等效性

 

陈敏山教授认为，同一通用名下的不同药物，因为其辅料选择、制备工艺、提纯工艺、制备标准的区别造成了质量上的差异，进而会在临床上反馈出不同的疗效与安全性。原研仑伐替尼（乐卫玛^®）参照更严格的国际标准，其有害杂质含量远低于国内限制；且高难度的水洗制备工艺使其有效避免致癌物质（甲基磺酸乙酯）产生；长久以来，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）完善的药物警戒系统及上市后监测在用药安全上无疑给临床的医生和患者吃了一剂“定心丸”。此外，2020年仑伐替尼进入医保后，价格降幅达到80%，现在医保报销后与仿制药相差无几，可及性大大提高。所以，在仿制药和原研药的质量难以达到完全一致、花费又差不多的背景下，用仿制药替换原研药具有一定风险，尤其是危急疾病、危急患者、危急时所需的药物，治疗指数狭窄的药物应尽量使用原研药。

 

 

 

综上，从临床随机对照试验到真实世界研究，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）积累了丰富的循证医学证据，其疗效和安全性得到了充分的验证。国内正在积极鼓励仿制药，并加强与原研药一致性的评价，肝癌领域也将涌现出不少仑伐替尼的仿制药，但原研仑伐替尼（乐卫玛^®）以其充分的循证基础、进医保和降价带来的可及性改善，仍将是我国肝癌系统治疗的优选方案。

 

参考文献：

 

[1]Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857

 

[2]Qin S， Bai Y， Lim HY， et al. Randomized， multicenter， open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31(28):3501-3508. doi:10.1200/JCO.2012.44.5643

 

[3]Kudo M， Finn RS， Qin S， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

 

[4]Finn RS， Ikeda M， Zhu AX， et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970. doi:10.1200/JCO.20.00808

 

[5]Kudo M， editor. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus nivolumab (NIV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Study 117. ASCO-GI2020.

 

[6]Saeki l. IshikawaT. Ueshima K， et al.Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy in Combination Strategy with Lenvatinib in Patients with Unresectabe Hepatocellular Carcinoma(TACTICS-L) in Japan: Interim analysis. APPLE2021.

 

[7]MinKe He， et al.A Phase II Trial of Lenvatinib Plus Toripalimab and Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy as a First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma (LTHAIC Study).ASCO2021

 

[8]Ding XY， Sun W， Chen JL， et al， Transarterial Chemoembolization (TACE) plus Lenvatinib versus TACE plus Sorafenib for Hepatocellular Carcinoma (HCC) with portal vein tumour thrombus (PVTT): A Prospective Randomized Study. ESMO-Asia2020.

 

[9]Kaoru Tsuchiya， et al.A Nationwide multicenter study in Japanese patients treated with lenvatinib in real world practice.EASL/ILC2019.

 

[10]Hui-chuan Sun， et al.Combination therapy with lenvatinib and anti-PD-1 antibodies for unresectable or advanced hepatocellular carcinoma: A real-world study.ASCO2020

 

[11]国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》.http://www.gov.cn/xinwen/2016-03/05/content_5049517.htm

 

[12]中国临床肿瘤学会（CSCO）.《原发性肝癌诊疗指南（2020）》.

 

专家简介

 

 

陈敏山教授

 

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科

 

教授，主任医师，博士生导师。现为中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长。兼任中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员；广东省医学会肝癌分会主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、CSCO肝癌工作委员会副主任委员。