上一期“愈肝卫新生”的文章中，我们对原研和仿制仑伐替尼的差异有了深入的理解。在肝癌患者的全程管理中，通常需要经历外科、介入、内科等多个学科的综合评估和治疗。不同学科的临床医生又是如何看待仑伐替尼等靶向药物带来的肝癌治疗格局变化，以及原研仑伐替尼（乐卫玛^®）在临床中扮演的重要角色？本期“愈肝卫新生”邀请了北京协和医院肝脏外科赵海涛教授、复旦大学附属中山医院介入科颜志平教授、解放军东部战区总医院肿瘤内科刘秀峰教授，分享肝癌立体化综合治疗时代中的靶向药物优选。

 

（*以下文中提及原研仑伐替尼及仑伐替尼特指乐卫玛^®）

 

 

初诊中晚期比例较高是造成我国肝癌患者生存率较低的重要原因。对于不可手术切除的肿瘤，需要通过一系列治疗达到缩瘤、降期，从而实现可根治性手术切除的转化。

 

对于存在肝外转移、合并大血管癌栓等病情复杂、肿瘤负荷高的晚期患者，单一模式下的转化治疗效果并不满意。赵海涛教授团队提出了“立体治疗”（stereotactic therapy）的理念，即通过联合靶向、免疫和联合局部治疗提高疗效和手术转化率，达到“1+1+1＞3”的效果。

 

近期，该团队发表于HepatoBiliary Surg Nutr的一项研究，对83例有肝外转移的晚期HCC患者（CNLC分期IIIB）进行立体治疗，在38例拟转化手术组患者中，有9例病人成功接受转化手术，另有3例达到完全缓解（CR），不需要手术切除，总体无瘤转化率为31.6%；ORR和DCR分别达到了55%和100%，且大多数手术转化的患者（7/9，77.8%）接受了原研仑伐替尼（乐卫玛^®）加PD-1抑制剂的方案。

 

 

 

Δ9例通过立体治疗获得手术转化的患者

 

赵海涛教授指出，以往单独化疗、第一代靶向治疗的ORR偏低，手术转化率并不令人满意，随着仑伐替尼等新一代多靶点TKI、PD-1/L1单抗等免疫检查点抑制剂，以及消融、介入、放疗等局部治疗的丰富和发展，能够可喜的看到，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）在多种转化治疗模式的研究探索中展现高ORR的特点，中晚期肝癌的手术转化率开始出现“质”的飞跃。

 

 

Δ已报道含仑伐替尼的肝癌转化治疗相关研究

 

赵海涛教授同时强调，包括原研仑伐替尼（乐卫玛^®）在内的“立体治疗”模式或将不断扩大转化手术治疗的边界，让更多患者实现无瘤生存。在他们的实践中，“立体治疗”除了要考虑患者对毒副作用的耐受性以外，医疗费用常常是让医生和患者放弃的主要原因。随着原研仑伐替尼（乐卫玛^®）降价并进入国家医保目录，有越来越多的患者负担得起包括原研仑伐替尼（乐卫玛^®）在内的“立体治疗”。他认为原研仑伐替尼（乐卫玛^®）建立在丰富的循证医学证据和优异的性价比表现之上，将依然是临床医生更信任的方案。 

 

专家简介

 

 

赵海涛教授

 

北京协和医院肝脏外科 主任医师 博士生导师

 

中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员 

 

中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员 

 

北京大学校友会理事 

 

欧美同学会医师协会副秘书长 

 

欧美同学会医师协会青委会主委 

 

欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委 

 

科技部重大项目评审专家 

 

国家药品监督管理局医疗器械审评专家

 

HBSN（SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编 

 

WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委 

 

中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人 

 

国家万人计划专家（领军人才）

 

以通讯作者发表SCI学术论文122篇， 总影响因子978.805分， 总他引次数超过5300次，H-index 35

 

 

肝癌介入治疗是经动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部治疗，相对于全身治疗而言，介入治疗起效快、全身不良反应小。而对于全身疾病的控制，系统治疗仍有不可替代的作用。颜志平教授认为在介入基础上联合系统治疗可达到“全面覆盖、重点突击”的治疗效果。

 

门静脉癌栓（PVTT）患者预后极差，中位生存仅为2.7个月，而且一度是介入治疗的“禁区”。在20多年的临床实践中，颜志平教授团队先后开创性地探索了门静脉支架植入术（PTPVS）、碘125粒子植入、TACE等介入治疗手段。该团队在真实世界中，采用碘125粒子条+支架+TACE联合仑伐替尼+PD-1单抗治疗PVTT患者，可相较于未联合系统治疗显著提高ORR（66.7% vs 18.2%）和延长OS（18.0 vs 8.4个月）。

 

 

Δ碘125粒子条+支架+TACE联合仑伐替尼+PD-1单抗治疗PVTT患者的生存数据

 

颜志平教授指出，肝癌治疗已经进入“综合治疗时代”，介入覆盖治疗全程，“局部+系统”治疗的策略将使中晚期肝癌的疗效“水涨船高”，让更多患者可实现手术切除或无瘤生存。原研仑伐替尼带来的局部和全身肿瘤控制，可使介入治疗的“天花板效应”得到进一步突破。怎样选择既便宜又好用的治疗方案？颜志平教授表示，临床医生可能更强调循证，而患者更关心价格。

 

新版《中国肝癌介入治疗指南》指出，肝癌TACE基本原则应为：增加TACE治疗次数限定，若不适合原方案应考虑联合系统治疗。对于低肿瘤负荷的肝癌患者，接受单纯TACE治疗即可得到明显的临床获益，对于单纯TACE疗效欠佳中等肿瘤负荷或高负荷的患者，应尽早开始TACE联合靶向治疗。这一理念的更新，已成为肝癌介入联合系统治疗的重要趋势。目前，仑伐替尼已经作为NCCN、CSCO等国内外治疗的标准一线治疗方案，有越来越多的研究探索在原研仑伐替尼（乐卫玛^®）基础上联合TACE、HAIC等介入治疗手段，可进一步提高治疗缓解率和增加生存获益。

 

 

Δ已报道的仑伐替尼联合介入治疗的相关研究

 

颜志平教授表示，原研仑伐替尼（乐卫玛^®）联合介入治疗的研究探索已经积累了很多，而且仑伐替尼的循证医学证据均来自于原研药乐卫玛的I/II/III期临床试验及真实世界研究，而仿制仑伐替尼由于仅要求“生物等效性”而缺乏各期的临床试验；另一方面，乐卫玛进医保后价格降幅已超过80%，解决了很多患者对价格的顾虑。因此，无论从循证（疗效和安全性），还是可及性（价格）来看，乐卫玛都将是介入治疗的“理想拍档”。

 

专家简介

 

 

颜志平教授

 

复旦大学附属中山医院介入治疗科主任  二级教授  博士生导师;

 

国家放射与治疗临床医学研究中心副主任;

 

上海市影像医学研究所副所长;

 

中国抗癌协会理事;

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会候任主任委员;

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝癌介入专家委员会主任委员;

 

中华医学会放射分会介入专委会委员;

 

上海介入学组副组长;

 

上海市疾病预防与控制中心肿瘤介入治疗专业委员会主任委员;

 

中国医师协会介入分会会员

 

 

在我国，有近七成肝癌患者为不可手术切除，系统治疗是延长晚期肝癌患者生存的重要手段。以往FOLFOX4或索拉非尼一线治疗仅能使患者获得半年到一年的总生存，肝癌作为“癌中之王”的帽子一直没有被摘掉。

 

刘秀峰教授表示，REFLECT研究推动肝癌系统治疗进入一个全新的时代，仑伐替尼一线治疗的OS（13.6 vs 12.3个月）和ORR（研究者根据mRECIST评估：24.1% vs 9.2%）均较索拉非尼有所改善。仑伐替尼已经成为国内外指南的标准一线治疗推荐，目前有多项真实世界数据证实了REFLECT研究的结果。比如2021年ASCO报道的一项中国真实世界研究，纳入了278例uHCC患者（其中有223例联合介入，55例为仑伐替尼单药），仑伐替尼一线治疗的ORR（mRECIST）达到了47.5%，中位OS为17.2个月。

 

肝脏是具有免疫耐受性的器官，单独免疫治疗对肝癌的疗效不高，CheckMate 459研究中PD-1单抗的ORR仅为15%。然而，肝脏也是富血供器官，仑伐替尼等抗血管生成靶向治疗的疗效已得到证实，且靶向治疗可以“改造”肿瘤微环境，与免疫治疗发挥协同作用。因此，靶向+免疫治疗已经成为一种新的探索方向。靶免联合已经非常炙手可热，原研仑伐替尼具有免疫调节活性，可作为联合免疫治疗的基石用药，实现“1+1＞2”的协同作用。仑伐替尼联合免疫治疗已步入临床，各项研究正在路上。

 

在KEYNOTE-524和Study-117研究中，仑伐替尼+帕博利珠单抗和仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗晚期HCC分别可获得46.3%和76.7%的ORR（mRECIST）。国内的一项2期研究则探讨了KN046（一种PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗不切切除或转移性HCC的疗效和安全性，结果显示联合治疗的ORR（RECIST 1.1）高达57.1%（KEYNOTE-524和Study-117研究根据RECIST 1.1评估的ORR则分别为36%和54.2%）。

 

 

Δ晚期肝癌系统治疗的ORR

 

刘秀峰教授认为，晚期肝癌系统治疗的格局已发生显著变化，仑伐替尼靶向治疗或联合免疫治疗让越来越多的患者看到新生的希望。原研仑伐替尼乐卫玛超过80%的价格降幅，极大改善了治疗可及性，使之成为医生和患者对抗肝癌的“亲密战友”。原研仑伐替尼（乐卫玛^®）经过大量临床试验和临床实践获得疗效和安全性验证，必将是肝癌综合治疗时代下医生和患者值得一直信赖的靶向药物优选。

 

专家简介

 

 

刘秀峰教授

 

东部战区总医院 肿瘤科  副主任/主任医师  医学博士

 

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会秘书

 

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

 

第四届国之名医·优秀风范

 

CSCO  理事/副秘书长

 

CSCO  肝癌专家委员会副主任委员兼秘书长

 

CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

 

CSCO  胃肠间质瘤专家委员会常务委员

 

中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

 

中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常务委员  

 

 

以仑伐替尼为代表的靶向治疗已改写肝癌系统治疗的格局，在此基础上联合免疫治疗，乃至联合手术、消融、介入等局部治疗，将为肝癌患者编织一张全方位的、立体化的综合治疗网络。此外，原研仑伐替尼（乐卫玛?）以其丰富、确切的循证医学证据和进入医保降价后的可及性改善，仍将是中国肝癌患者的优选方案，助力实现“健康中国2030”的伟大蓝图。

 

参考文献：

 

[1]Kudo M， Finn RS， Qin S， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

 

[2]KN046 (an anti-PD-L1/CTLA-4 bispecific antibody) in combination with lenvatinib in the treatment for advanced unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC): Preliminary efficacy and safety results of a prospective phase II trial.ESMO2021

 

[3]Finn RS， Ikeda M， Zhu AX， et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970. doi:10.1200/JCO.20.00808

 

[4]Kudo M， editor. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus nivolumab (NIV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Study 117. ASCO-GI2020.

 

[5]Saeki I， Ishikawa T， Ueshima K， et al. Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy in Combination Strategy with Lenvatinib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (TACTICS-L) in Japan: Interim Analysis. 2021 APPLE. Abstract OP-06.

 

[6]Yang X， Xu H， Zuo B， et al. Downstaging and resection of hepatocellular carcinoma in patients with extrahepatic metastases after stereotactic therapy. Hepatobiliary Surg Nutr. 2021;10(4):434-442. doi:10.21037/hbsn-21-188

 

[7]Shindoh J， Kawamura Y， Kobayashi Y， et al. Prognostic Impact of Surgical Intervention After Lenvatinib Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma [published online ahead of print， 2021 Apr 26]. Ann Surg Oncol. 2021;10.1245/s10434-021-09974-0. doi:10.1245/s10434-021-09974-0