为给广大血液学科医生提供更新鲜、更精彩、更丰富的学术大餐，《肿瘤瞭望》特别设置了“瞭望FM”专题报道。我们邀请业内学术大咖分别在乳腺癌、肺癌、血液肿瘤、肝癌、胃癌等领域，精心挑选出各领域的重磅研究，并通过语音播报的形式，为广大读者介绍、解读最新研究进展。本期我们非常荣幸地邀请到南开大学天津人民医院王华庆教授，给大家带来新型BCL-2抑制剂及滤泡性淋巴瘤风险预测的两项血液肿瘤领域的最新研究动态。
编者按：为给广大血液学科医生提供更新鲜、更精彩、更丰富的学术大餐，《肿瘤瞭望》特别设置了“瞭望FM”专题报道。我们邀请业内学术大咖分别在乳腺癌、肺癌、血液肿瘤、肝癌、胃癌等领域，精心挑选出各领域的重磅研究，并通过语音播报的形式，为广大读者介绍、解读最新研究进展。本期我们非常荣幸地邀请到南开大学天津人民医院王华庆教授，给大家带来新型BCL-2抑制剂及滤泡性淋巴瘤风险预测的两项血液肿瘤领域的最新研究动态。
01 新型BCL-2抑制剂ZN-d5治疗晚期NHL或AML患者的I期剂量递增研究
抗凋亡蛋白如B细胞淋巴瘤2（BCL-2），通常被恶性细胞用来逃避那些可导致程序性细胞死亡的信号。BCL-2高表达与多种恶性肿瘤患者的不良预后和对常规治疗的应答不佳相关。肿瘤细胞这种对BCL-2的高度依赖可以用来作为抗肿瘤治疗的有效靶点。当前，上市的BCL-2抑制剂有venetoclax，与之相比，ZN-d5是一种新型的BH3类似物，每日口服一次，它对于BCL-2的选择性优于BCL-xL，并且可有效降低血小板减少率。在前期的体外实验中，ZN-d5可以显著抑制肿瘤细胞的生长；并且在多种血液系统恶性肿瘤异种移植模型中，ZN-d5作为单药治疗或与其他抗肿瘤药物联合治疗均表现出显著的抗肿瘤活性。
这是一项I期、开放性、全球多中心研究，旨在评估ZN-d5在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）或急性髓系白血病（AML）成年受试者中的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。研究采用改进的贝叶斯连续再评估方法，通过剂量递增试验，以明确NHL和AML两个疾病队列中患者的最大耐受剂量和推荐剂量。
研究纳入标准：NHL受试者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤）必须至少有两次治疗失败；AML受试者必须至少有一次治疗失败。该研究于2020年11月开始对非霍奇金淋巴瘤受试者进行登记，在非霍奇金淋巴瘤受试者中确定生物活性剂量后，开始对急性髓细胞白血病组进行登记。AML剂量升级将从该剂量开始，并以与NHL类似的方式进行。
在这两个疾病队列中，受试者将接受治疗，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回同意或死亡。研究根据2014年卢加诺分类对NHL疾病队列进行临床活动评估，以及根据欧洲白血病网2017年建议对AML进行评估。该项研究目前正在开展当中。
02 滤泡性淋巴瘤患者转化风险的预测基因特征
滤泡性淋巴瘤（FL）虽是一种惰性肿瘤，但目前仍不可治愈。FL向弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的组织学转变与疾病快速进展、患者对治疗产生耐药以及不良预后密切相关。因此，临床上对FL转化潜能的前瞻性预测有助于指导患者的治疗和监测。
该项研究旨在验证González Rincón等人于2019年确定的预后特征，根据患者的转化风险对患者进行分层。研究纳入新诊断的21例前转化（前tFL）和30例非转化FL（ntFL）患者，样本进行了有针对性的大规模平行测序。采用Cox比例风险回归和Kaplan-Meier分析，建立FL转化风险预测模型。
比较分析显示，前tFL比ntFL样本显示更多的突变(9.5vs.8)。前tFL样本中的变异等位基因频率(VAF)低于ntFL(24%vs.30%，P<0.001)，导致每个样本中亚克隆突变的比例较高(<20%VAF)(38%vs.24%，P=0.034)。通过多变量Cox分析，HIST1H1E、NOTCH2、IRF8和UBE2A突变的检测与转化有关(P<0.05)。将滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)和HIST1H1E、NOTCH2、IRF8和UBE2A的改变纳入多变量Cox模型，将样本分为高危、中危和低危组三个风险组，在5年时具有不同的转化概率分别为85%、46%和22%(P<0.001)。
该项研究表明，FL样本的基因组分析使突变基因与更高的转化风险密切相关。研究提示，诊断时FL样本中低于20%VAF的突变与转化相关。将突变状态与临床风险因素整合到预测模型中可提高风险分层，有助于临床上识别转化风险较高的患者，从而指导相关干预和治疗。
专家简介
王华庆
教授 主任医师 医学博士
博士研究生导师
南开大学天津人民医院副院长，肿瘤诊治中心主任，
药物临床试验机构主任
天津市中西医结合肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国抗癌协会全国理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会全国委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
天津市医学会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会血液专业委员会常务委员
国家食品与药物监督管理局新药评审专家
美国肿瘤临床协会（ASCO）会员