胆囊癌起病隐匿，多数初诊患者已为晚期，系统治疗是改善患者生存的重要手段。然而，目前晚期胆囊癌系统治疗的选择十分有限，“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）等靶免治疗在晚期肝癌中取得了巨大突破，但尚缺乏针对胆囊癌的研究。
*以下文中提及的仑伐替尼特指乐卫玛®
编者按：胆囊癌起病隐匿，多数初诊患者已为晚期，系统治疗是改善患者生存的重要手段。然而，目前晚期胆囊癌系统治疗的选择十分有限，“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）等靶免治疗在晚期肝癌中取得了巨大突破，但尚缺乏针对胆囊癌的研究。近期，北京协和医院赵海涛教授团队在《癌症免疫学免疫治疗》（Cancer Immunol Immunother，IF=6.9679）杂志上发表的一项真实世界研究，是目前靶免联合治疗晚期胆囊癌的最大样本研究，其研究结果显示仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗此类患者具有良好的疗效和安全性。
虽少见却非常棘手
“隐形杀手”胆囊癌的诊疗现状
胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）在临床上相对少见，2018年全球有219420例新诊断病例和165087死亡病例。然而，GBC发病隐匿，大多数患者发现时已为晚期，仅有大约20%的患者可接受手术治疗，系统治疗是晚期GBC患者的主要治疗手段。目前，较为广泛应用的GBC一线化疗GC方案仅能带来21%~37%的ORR，而且化疗进展后的治疗选择十分有限。
PD-1免疫检查点抑制剂在胆管癌（BTC）的前期试验中显示了积极的治疗前景，而小分子TKI仑伐替尼在多种实体瘤中展现出较高的抗肿瘤活性，包括“可乐组合”（仑伐替尼＋帕博利珠单抗）在内的靶向免疫联合疗法已经在肝癌等实体瘤中取得突破。目前尚缺少仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC的研究。
北京协和医院赵海涛教授团队在临床实践中也探索了仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC的疗效和安全性。该团队在Cancer Immunol Immunother杂志上发表了题为“A real-world study of the efficacy and safety of anti-PD-1 antibodies plus lenvatinib in patients with advanced gallbladder cancer”的论文，为仑伐替尼联合免疫治疗晚期GBC提供了真实世界证据。这也是目前仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC的最大样本的临床研究。
真实世界疗效出色
仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC
赵海涛教授团队发表在Cancer Immunol Immunother杂志上的这项真实世界研究，回顾性分析了2018年5月至2021年5月期间在该中心接受仑伐替尼＋抗PD-1抗体联合治疗的晚期GBC患者，以评价患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床受益率（CBR）、安全性以及生物标志物PD-L1表达等。
●基线特征
研究共纳入了31例患者。开始治疗时的中位年龄为62岁，54.8%为女性。28例（90.3%）患者的基线ECOG评分为0-1，26例（83.9%）患者肝脏储备功能为Child-Pugh A期。所有患者的组织病理亚型均为腺癌。基线CA19-9水平为324 U/mL。有14例（45.2%）患者的肿瘤分化较差，13例（41.9%）存在胆管结石。
治疗前，大多数患者的转移癌部位为肝脏（20/31，64.5%）、淋巴结（26/31，83.9%）和肺（4/31，12.9%）。有25例（80.6%）患者TNM分期为Ⅳ期。16例（51.6%）患者接受仑伐替尼＋抗PD-1抗体作为一线治疗。9例（29%）患者既往接受了根治性手术切除，11例（35.5%）既往接受了全身化疗，4例（12.9%）既往接受了放疗。
表1.患者基线特征
●疗效分析
中位随访9.9（IQR，6.1–14.0）个月。所有患者均接受了完整的放射学评估。总体而言，15例（48.4%）患者的肿瘤大小比基线检查时有所减小（图1a）。10例（32.3%）患者获得了客观缓解（均为PR，无CR）。共有16例（51.6%）患者出现SD。因此，经放射学确认的总体ORR为32.3%，DCR为83.9%（表2）。
截至数据分析时，共有8例患者仍然活着。总体人群的中位PFS为5.0（95%CI：4.1~8.0）个月（图1b），6个月PFS率为44.9%（95%CI：30~67.2%）。中位OS为11.3（95%CI：9.6~12.3）个月（图1c），1年OS率为48.7%（95%CI：33.4~71%）。所有31例患者的CBR为41.9%。令人鼓舞的是，有3例患者成功实现手术转化，1例患者术后证实达到pCR，这在以往胆囊癌的相关研究中没有报道过。
表2.疗效反应和生存结局
图1.肿瘤最大百分比变化（A）、PFS（B）和OS（C）K-M曲线
●亚组分析
在入组的所有患者中，有41.9%（13/31）的患者存在PD-L1表达阳性。按照PD-L1表达进行分层，使用Kaplan–Meier生存曲线和对数秩检验分析表明，PD-L1表达阳性患者的中位PFS较长（7.1 vs 4.2个月，P=0.015，图2c）；但PD-L1表达阳性组的中位OS无显著延长（P=0.31，图2d）。
图2.根据PD-L1表达分层的生存分析
●安全性分析
患者接受仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗的中位持续时间为9.8个月（IQR:6.0–13.9）个月。所有31例（100%）患者在治疗期间出现不良事件，但没有5级不良事件发生，仅有2例出现4级严重不良事件（胃肠道出血），19例（51.6%）患者出现3级不良事件（表3）。
最常见的任何级别不良事件是疲劳（18/31，58.1%）、ALT或AST升高（15/31，48.4%）和食欲下降（13/31，41.9%）；最常见的3级不良事件是疲劳（5/31，16.1%）、食欲下降（5/31，16.1%）、高血压（4/31，12.9%）和胆红素升高（4/31，12.9%）。总体上，大多数不良事件是安全的、耐受性良好的和可控的。
表3.观察到的常见不良事件
总结和讨论
该研究中，仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC可获得32.3%的ORR和83.9%的DCR，中位PFS和OS分别为5.0个月和11.3个月，这样的疗效达到了与ABC-02研究（含晚期GBC和GTC患者）GC方案相当的水平，但化疗的治疗持续时间较短，仅为6~8个月。值得一提的是，有3例患者接受仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗后获得手术转化，且1例达到pCR，目前尚未有相似文献报道。
这项研究中仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC的ORR也超过了KEYNOTE-028、KEYNOTE-158研究中抗PD-1抗体单药治疗BTC的ORR水平（13~17%），笔者假设可能与GBC中PD-L1表达水平更高有关，而且TKI可以发挥免疫协同作用。该研究结果证实了仑伐替尼＋抗PD-1抗体治疗晚期GBC的高肿瘤缓解率和持久获益，而且PD-L1阳性患者PFS获益更佳；限于样本量不够大，PD-L1阳性患者的OS表现出一定的获益趋势。
在安全性方面，没有5级不良事件，仅有2例4级不良事件，3级不良事件率为61.3%，而且绝大多数不良事件是可逆转的。相较于化疗毒副作用，该靶向联合免疫治疗在发热、骨髓抑制等方面的不良事件更少，可能更适合于化疗耐受性低的亚洲患者。
综上所述，仑伐替尼＋抗PD-1抗体的靶免联合策略在肝癌、胆管癌乃至其他众多实体瘤中表现了良好的疗效和安全性；而这项真实世界研究则聚焦于临床相对少见的胆囊癌，其结果同样表明仑伐替尼＋抗PD-1抗体可以安全有效地用于治疗晚期胆囊癌患者，且PD-L1表达与良好的治疗效果呈正相关，值得通过扩大样本的前瞻性研究来进一步验证。
专家简介
赵海涛
北京协和医院肝脏外科主任医师博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI收录IF:7.293）杂志副主编
WJG（SCI收录IF:5.742）杂志编委
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
国家万人计划专家（领军人才）
主持国家级、省部级基金共15项，以通讯作者发表SCI学术论文127篇，总影响因子1066分，总他引次数超过5300次，H-index 35
京公网安备 11010502033352号