2020年ASCO/CAP指南增加了ER弱阳性乳腺癌（核染色阳性比例1%～10%）的定义。由于发生率较低、样本有限，目前针对此类患者辅助内分泌治疗的数据较少。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、余科达教授的研究团队关注到了这类患者的生物学和临床特征，继2021年7月在Cancer Communications杂志发表了针对ER弱阳性乳腺癌的综述文章之后，2022年2月25日该研究团队在Cancer杂志发表了一项倾向性匹配研究，比较了ER弱阳性早期乳腺癌患者未接受内分泌治疗、接受2～3年或5年内分泌治疗的生存差异。针对该研究，美国威斯康星大学 Carbone癌症中心（UWCCC）的Kari B. Wisinski教授同期发表了社论。《肿瘤瞭望》同时邀请论文的通讯作者余科达教授，对该研究进行点评。
编者按：2020年ASCO/CAP指南增加了ER弱阳性乳腺癌（核染色阳性比例1%～10%）的定义。由于发生率较低、样本有限，目前针对此类患者辅助内分泌治疗的数据较少。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、余科达教授的研究团队关注到了这类患者的生物学和临床特征，继2021年7月在Cancer Communications杂志发表了针对ER弱阳性乳腺癌的综述文章之后，2022年2月25日该研究团队在Cancer杂志发表了一项倾向性匹配研究，比较了ER弱阳性早期乳腺癌患者未接受内分泌治疗、接受2～3年或5年内分泌治疗的生存差异。针对该研究，美国威斯康星大学 Carbone癌症中心（UWCCC）的Kari B. Wisinski教授同期发表了社论。《肿瘤瞭望》同时邀请论文的通讯作者余科达教授，对该研究进行点评。
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研究简介
背景：对于雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，与短期（2～3年）治疗相比，标准的5年内分泌治疗显示出额外的获益；然而，ER弱阳性乳腺癌（免疫组织化学检测为1%～10%）的特异性数据有限，目前尚不清楚该亚组是否仍需长期治疗。
方法：作者使用复旦大学上海癌症中心前瞻性维护的乳腺外科数据库进行倾向匹配分析。主要终点是无病生存期。多变量Cox回归分析和倾向评分匹配方法用于偏倚最小化。计算具有95%置信区间（CI）的危险比（HR）。
研究流程图
结果：在2012～2017年期间的连续22768名经病例证实的早期乳腺癌女性中，共确定了1013名（4.45%）ER弱阳性患者。其中，634名患者符合纳入标准，分为3组：未接受内分泌治疗（n=89），2～3年内分泌治疗（n=185），5年内分泌治疗（n=360）。在65个月的中位随访中，2～3年组和5年组患者的5年DFS率无显著差异（HR 0.82；95%CI：0.51～1.33；P=0.43）。对倾向评分匹配样本进行多因素比例风险回归模型分析，2～3年和5年内分泌治疗患者的DFS依然没有显著差异（HR 0.74，95%CI：0.41～1.31，P=0.30）。
免疫组化染色图像及各组患者的DFS K-M曲线
结论：2～3年短期辅助内分泌治疗可作为ER弱阳性早期乳腺癌患者标准5年内分泌辅助治疗的一种替代方案。
国际评论
上述论文在线发表后，获得了美国癌症协会杂志《癌症》（ACS Journal Cancer）官方推特的转发。与此同时，美国威斯康星大学 Carbone癌症中心（UWCCC）的Johanna E. Poterala和Kari B. Wisinski同期发表了题为“Abbreviated endocrine therapy duration for low estrogen receptor-positive breast cancer: The counter to extended endocrine therapy”的社论文章。
ACS Journal Cancer官推转发该研究
UWCCC专家针对该研究发表社论文章
UWCCC专家指出，2010年的ASCO/CAP指南建议，对细胞核ER或PR染色阳性≥1%的浸润性乳腺癌进行辅助内分泌治疗，但目前对1%～10%阳性肿瘤患者进行内分泌治疗的临床获益仍不确定。2020年ASCO/CAP指南增加了ER弱阳性（1%～10%）乳腺癌的定义，反应了这种不确定性。
专家认为，复旦肿瘤团队的这项研究探讨了一个未被充分认识的乳腺癌亚型，是一项精心设计的重要研究。这项单中心研究纳入了634例ER弱阳性患者，通过倾向性匹配分析比较了未接受内分泌治疗、接受2～3年或5年内分泌治疗之间的DFS差异。由于ER弱阳性乳腺癌的发生率较低，因此很难通过随机对照试验进行直接对比。倾向匹配分析提供了一个精心设计的比较，可以减少偏倚和模拟随机化，这是该研究的一个优势。
尽管研究结果显示2～3年和5年疗程的DFS没有显著差异，但是该策略的广泛实施仍受到一些限制，包括缺乏随机化，样本量有限，研究排除了接受新辅助化疗（NAC）的患者，缺乏肿瘤的PR量化等。因此需要进一步的研究来验证。鉴于这些结果，专家认为对于ER弱阳性的早期乳腺癌患者，可以考虑缩短内分泌治疗的持续时间，由患者和肿瘤医生共同讨论选择2～3年还是5年疗程，有可能取决于患者的偏好。如果患者存在药物耐受性问题，本研究支持将辅助内分泌疗程缩短至2～3年。
研究者说
“乳腺癌是一类疾病而非一种疾病”的概念已经深入人心。我们虽然在三阴性领域做了分型探索，但对ER阳性缺乏相关的理论基础和分型经验。ER阳性乳腺癌也并非共识满满，其中历来最有争议的一组就是ER低表达阳性（ER-Low）。即便NCCN、ASCO/CAP、St. Gallen等权威指南，在不同时期对ER-Low的治疗建议也不同，有时偏ER阳性处理，有时偏ER阴性处理。
随着越来越多的分子本质和预后证据，我们发现：诚然ER-Low具备一定的ER激活通路，但整体上偏向ER阴性或ER失活。因此，对其进行内分泌强化和延长，要特别慎重；即便是5年内分泌治疗，也有商榷空间。EBCTCG在1990年代确立了5年内分泌治疗优于2-3年的标准，但更多是对全体ER阳性肿瘤的考量，对ER-Low的特异性证据不足。
在肿瘤治疗精准化的今天，我们一方面对化疗产生巨大的抗拒，热衷于化疗降阶和豁免；但另一方面，我们对内分泌治疗又不遗余力的去延长和强化。这里有巨大的矛盾：即5年乃至10年的内分泌干预所引起的骨骼事件、肝脏毒性、心血管毒性、妇科问题、心理问题，累积起来，还不如4周期化疗吗？还那么无所谓吗？我们认可内分泌治疗的前提是疗效好、毒性低，但对ER-Low可能出现疗效不确定而毒性又切实的情况，必然引起医生的疑虑和担忧。子非鱼，安知鱼之乐；医生非患者，又如何体会长达5-10年内分泌治疗之苦痛？这些想法和追问，形成了本研究的初衷。
当然，研究本身不可避免有不足，如ER-Low是小众肿瘤，没法获得大样本量；研究非前瞻性随机；统计学也不是非劣效性设计。但不管如何，我们的研究为内分泌降阶开创了一个思考角度。内分泌不仅要研究方案强化和时间延长；更要去探索对象的精准化和疗程的合理化。
专家简介
余科达
主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长/青年召集人
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组秘书/青年专家组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
全球早期乳腺癌试验者协作组 (EBCTCG) 指导委员会委员
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会副主委
上海医学会肿瘤学分会秘书
上海市银蛇奖获得者、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才
复旦大学校长奖、五四青年奖、明日名医、卓识/卓学人才
近年以通讯/第一作者在JAMA Oncol (IF 32)、J Clin Oncol (IF 44)、Nat Commun (IF 15)、JNCI (IF 14)、Sci Adv (IF 14)、Cancer Res (IF=12)、Clin Cancer Res (IF 12)等国际权威期刊上发表学术论文， 并在Nat Rev Cancer、JCO、Lancet Oncol上发表多篇述评
▌参考文献：
[1]Cai YW， Shao ZM， Yu KD. De-escalation of five-year adjuvant endocrine therapy in patients with estrogen receptor-low positive (immunohistochemistry staining 1%-10%) breast cancer: Propensity-matched analysis from a prospectively maintained cohort [published online ahead of print， 2022 Feb 25]. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34155. doi:10.1002/cncr.34155
[2]Yu KD， Cai YW， Wu SY， Shui RH， Shao ZM. Estrogen receptor-low breast cancer: Biology chaos and treatment paradox. Cancer Commun (Lond). 2021;41(10):968-980. doi:10.1002/cac2.12191
[3]Poterala JE， Wisinski KB. Abbreviated endocrine therapy duration for low estrogen receptor-positive breast cancer: The counter to extended endocrine therapy [published online ahead of print， 2022 Feb 25]. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34158. doi:10.1002/cncr.34158
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