编者按：临床中，大约有四分之一的肾癌病理类型为非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）。目前尚没有针对晚期nccRCC一线治疗的标准方案，舒尼替尼、卡博替尼等靶向单药治疗的获益有限。为了进一步探索提高nccRCC治疗效果的方案，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头发起了一项Ⅱ期试验（ALTER-UC-001），这是全球首个采用安罗替尼联合依维莫司“双靶”方案用于晚期nccRCC一线治疗的临床研究。复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授在2022年ASCO大会的壁报环节中汇报了ALTER-UC-001的研究背景和设计方法（摘要号：TPS4598），期待该研究能够填补国内外晚期nccRCC一线治疗的空白。

 

非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）大约占所有肾癌的25%，主要包括的亚型有乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、Mit家族异位肾癌、遗传性平滑肌瘤病肾癌（HLRCC）、未分类癌，以及其他罕见的亚型。由于nccRCC具有不同于透明细胞癌的分子学特征，常规应用于透明细胞癌的药物治疗方案并不能非常有效地控制nccRCC细胞的生长。目前，国内外对转移性非透明细胞肾细胞癌（mnccRCC）患者尚没有标准的一线治疗方案，主要使用的药物为舒尼替尼或卡博替尼，但其疗效并不如意，客观缓解率（ORR）仅为15%左右，中位无进展生存期（PFS）为7个月左右。因此，我们希望探索新的药物组合方案，从而提高mnccRCC的整体治疗效果。

 

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。一项多中心、随机Ⅱ期临床研究比较了安罗替尼和舒尼替尼作为一线药物治疗以透明细胞为主的mRCC患者的有效性和安全性。两组疗效相当，但与舒尼替尼组患者相比，安罗替尼组患者3或4级不良事件的发生率明显降低（28.9%vs 55.8%，P=0.0039），尤其是3或4级血小板减少症（0%vs 11.6%，P=0.003）和中性粒细胞减少症（0%vs 9.3%，P=0.009）。安罗替尼在显示良好疗效的同时，不良反应较轻微。

 

依维莫司是一种mTOR（PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶）抑制剂。体外和体内研究显示，依维莫司通过抑制mTOR减低细胞增殖，抑制血管生成和葡萄糖摄取。目前，依维莫司被各大指南推荐用于TKI治疗失败的晚期肾细胞癌患者的治疗。依维莫司单药治疗mnccRCC的PFS为5.2个月，总生存期（OS）为14个月。亚组分析显示，嫌色细胞肾癌具有对依维莫司更好的治疗响应，PFS达13.1个月，OS达21.4个月。另一项单臂、多中心Ⅱ期研究（Study 221），采用依维莫司联合仑伐替尼一线治疗31例不可切除性晚期或转移性nccRCC患者（乳头状n=20，嫌色细胞n=9，未分类n=2）。结果显示ORR为25.8%，疾病稳定（SD）率为58%，临床受益率（CBR：CR+PR+持久SD[持续时间≥23周]）为61.3%，中位PFS为9.23个月，中位OS为15.64个月。

 

在本次2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由复旦大学附属肿瘤医院副院长、上海泌尿肿瘤研究所所长叶定伟教授牵头发起的ALTER-UC-001研究入选大会壁报交流。该研究是一项安罗替尼联合依维莫司作为晚期非透明细胞肾细胞癌一线治疗的Ⅱ期试验。主要入组标准为：年龄≥18岁；组织学证实的晚期nccRCC；既往未接受过针对晚期疾病的全身性药物治疗；ECOG评分0-1。计划入组30例患者接受安罗替尼联合依维莫司治疗，持续至多1年（~17个周期）或直到疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。主要终点是ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS、安全性。

 

△ALTER-UC-001研究设计

 

ALTER-UC-001研究是国内外首个安罗替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的临床研究，研究设计更具有针对中国患者的临床指导价值，研究结果有望填补国内外mnccRCC一线治疗的空白。

 

张海梁 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

 

主任医师、博士生导师

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤微创学组副组长

 

上海抗癌协会理事

 

中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

 

中国医疗保健国际交流促进会委员

 

Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分册编委 

 

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