编者按：HER2基因突变或过表达与非小细胞肺癌（NSCLC）不良预后有关。抗HER2抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（简称T-DXd，DS-8201a）的DESTINY-Lung01研究为HER2基因突变或过表达NSCLC患者带来了希望。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在此基础上重磅发布了DESTINY-Lung02研究NSCLC抗HER2治疗的结果（#LBA55）。美国食品药品管理局（FDA）也基于该研究批准了T-DXd用于HER2突变NSCLC的二线治疗，使之成为了全球首款NSCLC抗HER2药物，改写了诊疗格局。肿瘤瞭望特别邀请同济大学附属上海肺科医院肿瘤内科任胜祥教授剖析DESTINY-Lung02研究，展望NSCLC精准治疗的未来。

 

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肿瘤瞭望：2022 ESMO大会中，DESTINY-Lung02研究在NSCLC HER2基因突变领域再获进展，请您谈谈该研究的设立背景是怎样的？

 

任胜祥教授：对于HER2过表达的乳腺癌、胃癌、尿道上皮癌等，近年来抗 HER2治疗取得了巨大进步。例如抗HER2 ADC药物T-DXd在多个国家和地区先后是取得了HER2表达阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和胃食管结合处肿瘤的适应症，为NSCLC抗HER2的治疗带来启发。

 

肺癌HER2基因变异有三种：HER2蛋白过表达、HER2拷贝数扩增和HER2基因突变。基因检测三者间存在较大差异，因此HER2过表达、HER2拷贝数扩增的乳腺癌、胃癌的治疗手段并未能在NSCLC患者中取得较好成果，抗HER2靶向治疗药物的如吡咯替尼等TKI类或大分子单抗类的客观缓解率（ORR）约为30%，中位无进展生存时间（mPFS）大约6~7个月，整体疗效不够理想，临床上仍需要探究新的抗肿瘤治疗手段。

 

T-DXd曾在HER2阳性乳腺癌、胃癌里展现出了非常好的疗效，将其应用于HER2基因突变的NSCLC的临床研究顺理成章的展开。著名的DESTINY-Lung01研究已经见刊于《新英格兰杂志》（《NEJM》），T-DXd取得了55%的ORR，mPFS长达8.2个月，在其优异的疗效下，3~4度不良反应发生率高达58%。为了探索降低T-DXd降低剂量后是否可以在保持疗效并降低不良反应，DESTINY-Lung02研究应运而生，旨在探索T-DXd低剂量组5.4mg/kg与前期DESTINY-Lung01研究中采用的常规剂量6.4mg/kg之间疗效与安全性，为患者更好的接受新的治疗方案奠定基础。

 

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肿瘤瞭望：请您介绍一下本次大会公布的DESTINY-Lung02研究取得了怎样的进展？

 

任胜祥教授：DESTINY-Lung02研究是一项双盲、随机、Ⅱ期临床研究，主要目的是探索T-DXd 5.4mg/kg Q3W对比6.4mg/kg Q3W的疗效和安全性。主要研究终点是独立评审中心（BICR）评估的确认的客观缓解（cORR）；次要研究终点包括BICR评估的持续缓解时间（DoR）、确认的疾病缓解率（cDCR）、安全性。

 

 

截至2022年3月24日，预设早期分析队列PEC（随机分组后到截至数据截止日超过4.5个月的人群）中，5.4mg/kg 组纳入52例患者，6.4mg/kg 组纳入了28例的患者，70%以上的患者既往接受过免疫检查点抑制剂的治疗，随访时间都在5个月以上。疗效结果显示，5.4mg/kg 组cORR可达53.8%，6.4mg/kg 组为42.9%。

 

 

安全性方面，5.4mg/kg组与6.4mg/kg组≥3级不良反应的发生率分别为31.7%和58%，6.4mg/kg组的不良反应发生率与DESTINY-Lung01研究一致。在临床最为关注的间质性肺炎（ILD）方面，5.4mg/kg组发生率仅5.9%，而6.4mg/kg 组发生率为14%，两组ILD多为1~2度，仅1例3度ILD，无4度发生。

 

 

由此可见，该研究结果是《NEJM》发表的DESTINY-Lung01研究的有效延伸，提示通过降低T-DXd的剂量，可以在保持cORR的前提下，明显降低ILD及其他不良反应的发生。基于DESTINY-Lung02研究，2022年的8月FDA批准了T-DXd（5.4mg/kg）用于HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者后线治疗，为临床提供了新的方案。

 

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肿瘤瞭望：在诸多抗HER2靶向药物中，为什么只有抗HER2 ADC在HER2基因突变的NSCLC患者中取得了较好的表现？

 

任胜祥教授：针对HER2突变阳性肺癌患者，临床中往往会考虑使用TKI或ADC，现有报道中除T-DM1外，ADC药物似乎略胜一筹。究其原因，主要是大部分HER2基因突变是20外显子插入突变，该突变会改变ATP结合口袋区域结构域，使ATP竞争性抑制传统靶向治疗药物，导致了传统靶向药物耐药。

 

ADC药物能够克服耐药与其独特的靶向抗原+连接子+细胞毒素的三要素结构相关，但详细的机制尚不明确。之所以T-DXd能够在HER2突变阳性NSCLC患者取得50%以上的ORR，可能是因为HER2突变阳性的NSCLC细胞膜表面会短暂表达HER2蛋白，在此期间，ADC药物可与HER2蛋白靶向结合，通过内吞作用进入HER2突变的细胞内，进而连接子断裂释放细胞毒载荷，杀伤肿瘤细胞。DXd的旁观者效应不仅仅会杀伤将其内吞的肿瘤细胞，还会杀伤周围HER2突变阳性或阴性的肿瘤细胞。我想，这些综合的因素是T-DXd在HER2突变NSCLC患者取得良好疗效的重要原因，也在HER2低表达乳腺癌中得到了同样的验证。因此，需要注意的是，并非所有的ADC药物均能在NSCLC中发挥T-DXd类似的效果，临床的用药选择需要综合考量多种因素，才能发挥最大的治疗作用。

 

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肿瘤瞭望：DESTINY-Lung02研究将对NSCLC的临床治疗带来怎样的影响？您对未来NSCLC的抗HER2治疗有何期待？

 

任胜祥教授：DESTINY-Lung02研究让我们看到了DESTINY-Lung01研究结果的重现，并以低剂量取得了安全性方面的优势。基于以上两项研究优秀的疗效，NCCN指南2022v3对HER2突变阳性的NSCLC患者推荐使用T-DXd，FDA也批准了T-DXd在该类人群后线治疗的适应症。目前T-DXd批准于后线治疗，仅仅是T-DXd在HER2突变阳性NSCLC领域里走出的第一步；后续也在往前线进发，我们拭目以待。目前国际上正在开展DESTINY-Lung04的3期临床研究在一线探索T-DXd对比免疫联合化疗治疗的疗效与安全性。另外，在我国开展的DESTINY-Lung05注册临床研究正在尝试在中国人群重复DESTINY-Lung01、02的研究结果，将支持T-DXd在中国获批适应症。除此之外，我们也看到还有更多T-DXd联合TKI、免疫治疗、PARP抑制剂等不同联合用药的研究也在如火如荼的开展。

 

总体而言，我们期望着未来针对HER2基因突变的NSCLC患者，T-DXd能够推向一线、发展出更多新型的联合用药方案，为患者争取更长久的生存。DESTINY-Lung02研究为这一切带来了希望，未来临床中必将有更多的选择。

 

▌参考文献：

 

Koichi Goto， et al. 2022 ESMO LBA55 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089

 

 

任胜祥 教授

 

主任医师、博士生导师

 

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政副主任

 

IASLC 教育委员会委员

 

中国医促会胸部肿瘤分会秘书长

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委

 

上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委

 

上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会副主委

 

CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员

 

CSCO 青年委员会常务委员

 

CSCO 免疫专家委员会委员

 

CSCO 老年肿瘤防治专家委员会委员

 

中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员

 

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员

 

临床主攻晚期肺癌精准治疗，以通讯或第一（含共同）作者在Ann Oncol、Nat Commun、 Molecular Cancer 、 STTT 、 JTO、 CCR 、 Cancer Immunol Res 、 JHO 等杂志发表SCI论著60余篇。入选上海市优秀学术带头人、上海市曙光计划、浦江人才计划、上海市人才发展计划；获国家科技进步二等奖(6/10)、上海市科技进步一等奖(2/10) 、US-CACA 学者、IASLC 学者奖及上海市医疗系统“银蛇奖” 等。