编者按：我国结直肠癌发病率较高，且多数患者确诊即为中晚期，治疗效果与发达国家仍有一定差距。因此，普及早筛、早诊、早治理念，提升癌前病变及早期癌症的确诊率是提升我国结直肠癌疗效的关键。在结直肠癌的治疗方面，免疫治疗时代下，如何将占绝大多数的“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，增强免疫检查点抑制剂疗效？在斯鲁利单抗等免疫检查点抑制剂治疗晚期结直肠癌的基础上，如何进一步向前线推进？未来免疫治疗的前景如何？这些临床重大问题都需要深入思考和探索。“肿瘤瞭望”特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授纵览免疫治疗时代结直肠癌的诊疗进展，展望未来早筛早诊早治的机遇、挑战与前景。

 

赵任教授：自我从事结直肠癌工作的30年来，我国结直肠癌的诊疗手段不断丰富，诊疗水平显著提升。据今年国家癌症中心报道的数据显示，2016年我国结直肠癌年新发40.8万例，年死亡19.6万例，与世界先进水平相比还有改善的空间。我国目前大约有80%的结直肠癌患者出诊时为中晚期，疗效相对较差，需要结合内外科等谨慎制定系统性的完整的治疗方案。而对于早期患者，局部切除等手段会为患者带来非常好的疗效。随着近期筛查技术水平的发展与提高、早筛早诊早治一体化项目的实施，我国癌前病变的患者、早期结直肠癌患者的发现率都有明显提高，将为我国结直肠癌5年生存数据的改善产生深远的影响。如欧美、日本、我国上海香港等发达地区通过早期筛查使更多患者得到及时治疗，进而简化了治疗手段、大幅降低了治疗费用，极大提高了治疗质量和患者生存状况。因此，早筛早诊早治是我们未来要好好推广的一个重要方向。另外近年手术技术也在突飞猛进，传统开腹手术向腔镜技术、机器人手术发展，微创手术也在不断减孔，甚至可以做到单孔手术，取得了不俗的成绩。整体而言，我国大肠癌早筛早诊理念深入人心，诊疗的手段、技术飞速发展，治疗现状发生了翻天覆地的变化。

 

赵任教授：直肠癌的系统治疗手段从原来的化疗、放疗、靶向治疗进入到现在的免疫治疗阶段，在部分患者中显示了非常好的疗效，让我们看到了更广阔的天地，吸引着我们持续深入探索。

 

在结直肠癌的分型方面，早期患者微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）人群约占10%，晚期患者约占5%，对免疫治疗敏感。国内外的CSCO指南、NCCN指南均推荐对结直肠癌患者予以MSI-H/dMMR筛查，以决策后续是否可以使用免疫治疗。对于晚期结直肠癌患者，KEYNOTE-164研究、KEYNOTE-177研究等确立了免疫治疗在MSI-H/dMMR人群的后线到一线治疗地位。对于早期结直肠癌患者，2022年的NCCN结肠癌、直肠癌指南均提出需要对T4b、MSI-H/dMMR患者使用免疫治疗方案进行新辅助治疗，为临床提供了新的手段和前景。

 

从免疫治疗整体面临的挑战来看，第一，临床实践中对MSI-H/dMMR的检测不够普遍，应尽可能的开展检测筛选免疫治疗优势患者人群。第二，目前结直肠癌的放疗、化疗、靶向治疗等治疗手段丰富且成熟，免疫治疗的引入将对整个治疗格局产生深远的影响，如何将免疫治疗与传统治疗有效结合是极具创新性的工作，有待于我们不断探索和发现。第三，大部分结直肠癌患者为微卫星低不稳定（MSI-L）、微卫星稳定（MSS）或错配修复功能完整（pMMR）的“冷肿瘤”患者。通过合适的手段可以将“冷肿瘤”患者变成“热肿瘤”，将为免疫治疗打开新世界的大门。这一系列的挑战非常有意思，也非常值得我们认真探索。

 

赵任教授：虽然现在围术期免疫治疗的数据量还不多，需要进一步积累，但我非常看好免疫治疗的前景。2022年ASCO年会报道NICHE研究显示，32例采用双免疫新辅助治疗的dMMR患者实现了100%的缓解率，病理完全缓解率（pCR）为69%。这是传统的放化疗或靶向治疗难以取得的成就，引起了广泛的轰动，非常值得我们认真看待。我们近期也在做类似的尝试，希望有更多的相关报道让我们参考来研究，为临床开辟方向。值得高兴的是，2022年3月24日PD-1单抗斯鲁利单抗在我国获批MSI-H实体瘤的适应症，其在MSI-H结直肠癌中取得了46.7%的ORR，较高的缓解率为下一步在局部进展期MSI-H结直肠癌展开研究奠定了基础。

 

国内外的研究都为免疫治疗线数前移提供了很好的支持，吸引着我们不断探索。放眼结直肠癌全人群，MSI-H/dMMR仅占一小部分，约有90%的患者为免疫治疗“冷肿瘤”。如前所述，如何从“冷”变“热”，前期的新辅助、辅助的放化疗治疗是否可以达到这一目的？后续再给予免疫治疗能取得怎样的疗效？近期也有研究报道，PANDORA研究是一项前瞻性的Ⅱ期临床研究，对局部晚期结直肠癌患者使用卡培他滨联合放疗后，再予以免疫治疗药物新辅助治疗，可评估的55例患者的临床缓解率可达80%以上，pCR率达到34.5%，非常鼓舞人心。因此，无论是患者是MSI-H/dMMR与否，免疫治疗将占有一席之地，带来完全不一样的治疗前景。

 

赵任教授：我对我国结直肠癌治疗的未来充满信心。客观的讲，我国结直肠癌的诊疗手段在近年有了非常多的进展，手术方式从腔镜、机器人手术到单孔手术，系统治疗包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等愈加丰富，但我国结直肠癌患者的5年生存率与先进国家相比依然存在差距。第一，差距来源的关键在于早筛早诊早治，需要我们在前端做好早期筛查诊断和治疗，提升癌前患者及早期患者发现率和确诊率，开展系统随访，这是毫无疑问的。我们近期也推动“早筛早诊早治一体化”方案。第二，我们需要继续优化现有的治疗手段和方案。第三，落实精准医疗，比如通过基因检测对患者进行更好的分型，并针对性的使用靶向、免疫治疗药物，提升治疗效果。我相信通过上述方向的协同发展，定将为我国未来的结直肠癌治疗带来美好前景，我们对此充满了信心和期盼。