肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia，CRA）在恶性肿瘤患者中很常见，尤其是化疗相关性贫血（Chemotherapy-Induced Anaemia，CIA）的发生率更高，89.5%的实体瘤患者在化疗过程中发生贫血^[1]。贫血可导致患者生活质量下降，对化疗和放疗的耐受性和敏感性降低，也是导致化疗剂量减少或延迟（dose reduction/delay，DDR）的重要原因之一。然而，2012年中国CRA发生率及治疗现状的流行病学调查结果显示，高达92.84%的CRA患者未得到任何纠正贫血的治疗，远高于欧洲的61.1%。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了相应的诊疗实践指南^[2-4]，中国抗癌协会（CACA）也有专门针对CIA的中国专家共识^[5]，这些国内外指南共识介绍了输血、红细胞生成刺激剂（Erythropoiesis Stimulating Agents，ESA）、铁剂等贫血治疗CIA的手段，均存在不同的优点和缺点。为了进一步了解我国临床医生针对CIA的诊疗观念以及当前治疗手段未能满足的临床需求，以寻找到解决CIA临床治疗不足或治疗不规范等问题的策略，在复旦大学附属肿瘤医院张剑教授指导下，中国医药教育协会联合《肿瘤瞭望》发起第一个针对中国临床医生CIA诊疗观念的全国性调研。

 

 

本次调研采用统一格式的线上调研问卷，向关注《肿瘤瞭望》公众号的用户（约14.8万）及相关的读者群发送线上调研问卷。共收回331份问卷，覆盖全国29个省份（省/自治区/直辖市/特别行政区）的247家医院，其中三甲医院130家（53%），三乙医院50家（20%），二甲医院59家（24%），二乙医院8家（3%）。受访者的职称分布见图1。

 

图1.调研医院级别分布及调研对象职称分布

 

此次调研中，有217份（63%）问卷来自肿瘤专科，其中三甲医院肿瘤科128份（39%）、其他级别医院肿瘤科89份（27%）。在参与调研的肿瘤科医生中，主治医师85人（39%），副主任医师60人（28%），主任医师52人（24%），其他20人（9%）；工作时长20年以上63人（29%），5～10年59人（27%），10～15年38人（18%），15～20年36人（17%），5年以下21人（10%）。

 

将回收的问卷进行统计分析，包括相关答案的分布情况、相关事件的发生频次和发生率等。如果某题未选或空缺则作剔除处理。按照医院级别进行分层分析，包括三甲医院和其他级别医院（三乙、二甲、二乙）。表示程度（1～10分）的选项描述规则为：0分代表“未填写”，1～3分代表“不认同”，4～6分代表“一般认同”，7～9分代表“非常认同”，10分代表“完全认同”。

 

 

本次调研问卷的内容主要涉及贫血导致化疗剂量减少或化疗延迟的发生情况、影响贫血治疗的因素以及ESA、铁剂、输血等贫血治疗的应用情况。

 

 

在收回的331份问卷中，共有315份回答了近3个月处方化疗的情况，3个月处方过化疗的平均患者人次（如果同一患者三月内接受2次化疗，算2人次）为52（均值＋标准差[SD]＝134）；在处方化疗的患者中，发生贫血导致化疗剂量减少或延迟的平均患者人次为9（均值＋SD＝25），因贫血导致的化疗DDR发生频率为24%（均值＋SD＝49%）。三甲医院发生贫血导致化疗剂量减少或延迟平均人次为8（均值＋SD＝23），DDR为23%（均值＋SD＝49%）；其他级别医院则分别为10（均值＋SD＝26）和25%（均值＋SD＝49%）。

 

图2.因贫血导致化疗剂量减少或化疗延迟的发生率（%）正态分布图

 

此外，在328份有效问卷的整体分析中，在不限制治疗可及性的情况下，有60%（195）的受访者认为血红蛋白（Hb）≥100 g/L有利于完成预定剂量化疗方案，28%（92）认为Hb≥80 g/L有利于完成预定剂量化疗方案。三甲医院和其他级别医院受访者对此问题的观点分布与整体受访者一致（见图3）。

 

图3.受访者认为有利于患者化疗的Hb值范围

 

 

在328份有效问卷中，认为需要特别关注贫血管理的因素，前三位是：“肿瘤疾病本身造成的贫血”（n＝295）、“中高风险骨髓抑制的化疗方案或肾毒性药物”（n＝291）和“既往发生过化疗相关性贫血”（n＝281）；此外，也有受访者关注“Hb在正常范围内但化疗后下降≥20 g/L”（n＝254）和“原发或继发肾功能不全”（n＝238）。

 

对于有贫血症状的化疗患者，在受访者认为需要进行贫血纠正治疗的Hb范围（≤60 g/L、≤80 g/L、≤100 g/L、≤120 g/L）中，最常选择的是≤80 g/L（n＝149，45%）、≤100 g/L（n＝127，39%）；对于无贫血症状的化疗患者，启动贫血治疗的最常见Hb范围也同样是≤80 g/L（n＝146，45%）、≤100 g/L（n＝106，32%）。然而，当Hb≤60g/L时，相较于无症状患者，更多的受访者认为有症状患者需要进行贫血治疗（20%vs 10%）。三甲医院和其他级别医院受访者的观点分布与整体人群相似（图4）。

 

图4.受访者认为有或无症状贫血化疗患者需要启动贫血治疗的Hb值范围分布

 

 

 

在327份有效问卷中，有32.4%（n＝106）的受访者所在科室从未使用ESA进行CIA治疗。在这106份有效问卷中，认为造成未使用ESA纠正贫血的主要原因（注：本次调研中的观点排序是根据选项得分、问卷总数和总得分进行权重排序的）是：“ESA在当前科室不可及”、“和输血相比起效慢，不能满足按时化疗的要求”、“增加肿瘤患者血栓风险”。三甲医院受访者非常认同“ESA在当前科室不可及”的比例低于其他级别医院（38%vs 50%）；而非常认同“和输血相比起效慢，不能满足按时化疗的要求”的比例高于其他级别医院（34%vs 29%）。

 

图5.整体分析中受访者认为未使用ESA纠正贫血的原因分布

 

图6.三甲医院和其他级别医院未使用ESA纠正贫血的原因分布

 

 

在327份有效问卷中，有67.6%（n＝221）的受访者所在科室曾经使用过ESA进行纠正贫血治疗。在这221份选择使用过ESA进行纠正贫血治疗的问卷中，有58%（n＝128）认为Hb≤80 g/L需要启动ESA治疗贫血以继续化疗。最为受访者所重视的ESA用药优势为“改善患者生活质量和贫血相关症状”（n＝192）、“减少或避免输血需求”（n＝189）、“有效升高和维持Hb水平”（n＝184）。三甲医院和其他医院的受访者也更多支持Hb≤80 g/L时需要启动ESA，对ESA用药优势的观点相似。

 

图7.整体分析中受访者认为需要纠正贫血的Hb值范围及ESA纠正贫血的优点

 

受访者认为ESA临床应用不足的最常见原因为：“和输血相比起效慢，不能满足按时化疗的要求”、“增加血栓风险”、“有部分患者无反应”。三甲医院、其他级别医院的受访者也认为这三个因素是ESA临床应用不足的主要原因。

 

图8.整体分析中受访者认为ESA临床应用不足的原因分布

 

 

在326份使用铁剂的有效问卷中，受访者认为使用铁剂纠正贫血的主要优势是“改善造血反应，减少输血”（35%）、“迅速纠正铁缺乏”（30%）、“改善ESA治疗应答”（21%）、“无胃肠道刺激症状”（14%）。三甲医院、其他级别医院的观点分布与整体人群相似。

 

受访者认为铁剂临床应用不足的前三位原因分别为：“静脉注射需门诊或住院用药”，“注射部位疼痛”、“不良反应多”；三甲医院的第二顺位原因则是“长期安全性尚未完全确立”；其他级别医院的观点分布与整体人群一致。

 

图9.整体分析中受访者认为铁剂纠正贫血的优点和应用不足的原因分布

 

在331份使用输血的有效问卷中，受访者认为输血纠正贫血所面临的主要挑战是：“根据相关要求，Hb 60g～70/L的患者才能申请输血治疗”、“当地血源紧缺，符合条件的患者也不一定能及时获得输血治疗”、“需住院进行RBC输注”。三甲医院、其他级别医院对此问题的观点分布于整体人群一致。

 

图10.整体分析中受访者认为输血纠正贫血所面临挑战的观点分布

 

 

这是我国首个针对临床医生CIA诊疗观念的调研。该调研覆盖面广，涉及全国31个省份、247家医院；受访人群具有代表性，其中有63%的受访者来自肿瘤专科，且涵盖不同级别的医院、不同年资和不同职称的医生。问卷设计的问题，主要针对当前CIA诊疗的热点，包括对启动贫血评估和治疗的Hb界值以及ESA、铁剂、输血等常规治疗方案的利弊分析，可为了解我国临床医生的CIA诊疗观念、反映CIA诊疗现状提供真实世界数据。

 

 

贫血和化疗可以相互影响，化疗可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血而导致贫血发生；贫血的进展一方面可导致组织乏氧、使机体对化疗耐药^[8]，另一方面则会降低患者对化疗的耐受性，导致化疗中断。化疗过程中的贫血发生率可高达89.5%^[1]，但贫血又会导致多少患者的化疗中断？这方面的数据报道较少，这项针对中国临床医生的调研结果显示因贫血导致化疗剂量减少或化疗延迟的平均发生频率为24%；该结果与国外研究相似，在所有化疗周期中，DDR为26.4%^[9]。化疗诱导的中性粒细胞减少（Chemotherapy Induced Neutropenia，CIN）与化疗DDR相关，既往已有研究显示CIN是化疗剂量减少或延迟的最常见原因^[10]，而针对贫血对化疗DDR影响的研究仍较少，但实际上化疗剂量减少或延迟患者中有60%存在贫血，尽管并未明确是否为导致化疗剂量减少或延迟的原因^[11]。本次调研的结果提示有近四分之一的患者由贫血导致化疗剂量减少或延迟，表明在化疗过程中，临床医生不仅要关注中性粒细胞减少的管理及预防，还应考虑对CIA进行及时的管理。

 

大多数（60%）受访医生认为，在纠正贫血的治疗不受限制的情况下，Hb≥100 g/L更有利于完成预定剂量化疗方案，也有近三分之一（28%）的受访者认为是Hb≥80 g/L。然而，实际上我国肿瘤患者的中-重度贫血发生率约为20%^[6]，意味着有五分之一的肿瘤患者达不到有利于完成预定化疗的Hb水平，这与本调研24%的DDR是一致的。此外，尽管Hb≥80 g/L是指南建议的化疗下限值，该调研中有三分之二的医生认为Hb≥100 g/L更有利于化疗，表明多数医生意识到可能有更多CIA患者需要给予贫血管理。

 

 

导致贫血的因素很复杂，主要包括抗肿瘤治疗（尤其是化疗）和非治疗的相关因素。该调研中，临床医生除了关注肿瘤疾病本身（如失血、溶血、骨髓受侵犯）、原发或继发肾功能不全等非化疗因素以外，同时也认同需要关注化疗方案、既往CIA发生情况、化疗后Hb下降幅度（≥20 g/L）等化疗相关的高危因素。

 

对于何时启动贫血治疗，本调研中大多数医生以Hb水平作为主要参考指标。无论CIA的患者是否伴有贫血症状，有近一半（45%）的医生认为启动纠正贫血治疗的Hb界值是≤80 g/L，这也是指南建议可以启动及继续化疗的Hb最低值；而实际上，《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2022版）》建议，Hb≤110 g/L时应该启动贫血评估，而且在Hb≤100g/L时即可启动ESA治疗^[4]。这表明我国临床医生对CIA启动贫血治疗仍不够及时，多数医生在Hb降低至无法满足化疗要求（Hb＜80 g/L）时才会考虑纠正贫血，此时患者已经处于中度贫血状态。此外，也要注意部分患者的Hb基线值较高，贫血进展的病情容易被掩盖，即使Hb水平尚可，但下降幅度≥20g/L的患者需要引起关注。

 

在化疗相关骨髓抑制所导致的“三系减少”中，白细胞/中性粒细胞、血小板的下降更受临床关注，因其导致感染、出血的风险较高；而红细胞的更新周期长达120天、多数贫血进展相对缓慢，这可能是临床医生不太考虑贫血症状而倾向于根据Hb水平来决定是否启动贫血治疗。但患者的主诉症状也不应被忽视，严重的头晕、乏力、心悸、呼吸困难等贫血症状可导致患者体能（ECOG评分）下降、治疗耐受性和生活质量降低；尤其是Hb＜60 g/L的患者，需要结合贫血症状、合并疾病等考虑是否输血^[4-5]。

 

 

ESA治疗的主要优点是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于门诊患者，且可提高患者的生活质量^[12-13]，主要缺点是需要皮下或静脉注射、部分患者无反应（大约2/3的患者有效）、起效慢（大约需要2～4周起效）、增加肿瘤患者深静脉血栓风险；此外ESA刺激肿瘤生长的风险也有待进一步证实^[14]。本次调研中，有高达32.4%的受访者所在科室未使用过ESA纠正贫血，这提示我们需要高度关注ESA临床使用不充分的原因。该调研问卷结果显示，未使用ESA纠正贫血的主要原因是对ESA起效慢、增加肿瘤进展风险的关注以及ESA不可及。对于ESA的药物优势和临床应用不足，三甲医院和基层医院临床医生的观点总体上是一致的，也符合前述ESA治疗的优缺点。

 

需要注意的是，尽管三甲医院和基层医院的ESA用药观点总体一致，基层医院的可及性较差可能导致其对ESA用药观点的认同度与三级医院存在差异，例如三甲医院完全认同“ESA不可及”的比例低于其他级别医院（38%vs 50%）；而非常认同“ESA起效慢”的比例高于其他级别医院（34%vs 29%）；可能由于三甲医院的ESA可及性更好，临床医生则有更多关于ESA疗效和安全性的经验和思考。

 

 

铁剂治疗的优势是可以迅速纠正铁缺乏、提高ESA治疗应答、改善造血反应并减少输血；缺点是口服铁剂有胃肠道刺激，静脉铁剂则需要门诊或住院用药、患者依从性差，此外铁剂补充也存在各种各样的不良反应（如低血压、恶心、呕吐、腹泻、疼痛、高血压、呼吸困难、瘙痒、头痛和眩晕等）^[15-16]，长期治疗的安全性不确定且会增加治疗负担。

 

本次调研中，三甲医院和其他级别医院对铁剂治疗的优势都主要支持改善造血反应、减少输血和迅速纠正铁缺乏；对临床铁剂应用不足的观点，“静脉用药依从性差”、“不良反应多”均为三甲医院和其他级别医院受访者所认可，但三甲医院更关注铁剂“长期应用的安全性”，其他级别医院则更关注“注射部位疼痛”。静脉补铁可发生血管外渗导致局部肿胀、疼痛以及感染坏死，因此需要在门诊或住院用药；而基层医院对静脉补铁的护理经验不足可能是其他级别医院受访者更加关注“注射部位疼痛”的原因之一。

 

 

输血的优点是可以快速升高Hb水平，可用于ESA治疗无效的患者。缺点是需要输血适应症（指南主要推荐Hb＜60g/L的患者），需要住院输血，Hb维持时间短；存在铁过载、感染、过敏、免疫抑制、充血性心衰、血栓等风险^[5]；并且受到血源紧张、输血配型等限制。本次调研中，整体和分层分析均认为输血的主要挑战是“输血适应症的限制”、“当地血源紧缺”和“需住院进行RBC输注”。三甲医院和其他级别医院对输血的观点分布基本一致，这也反映了输血所面临的挑战在我国各级医院普遍存在。

 

 

这是国内首个针对CIA诊疗观念及现况的调查研究，调研规模较大，地域分布广泛、受访医院和临床医生具有多样性和代表性。本调研显示我国有近四分之一的贫血可能导致化疗中断；临床医生对启动贫血评估和治疗不够及时，多数医生不以贫血症状，而是以能否满足化疗的Hb最低值来决定是否启动贫血治疗，因为相较于白细胞/中性粒细胞、血小板下降导致的严重感染和出血风险，红细胞下降相对缓慢、贫血症状相对延迟或可耐受，临床医生对贫血的关注度不高，但需注意贫血也是导致化疗中断的重要原因，可增加患者治疗费用、降低生活质量和影响生存预后。

 

尽管多数医生意识到更高的Hb水平（≥100 g/L）更有利于完成预定化疗，但我国肿瘤患者的贫血治疗率仍十分低，表明当前贫血治疗手段的限制可能是导致贫血治疗不足的重要原因。在本调研中，有高达三分之一的受访者所在科室未使用过ESA，除了可及性不佳以外，疗效、安全性、治疗便利性也是影响临床医生决策的重要原因，例如ESA起效慢、增加血栓风险、部分患者无反应等。此外，其他贫血治疗方案也存在临床应用不足的挑战，例如静脉补铁“需门诊/住院治疗、注射部位疼痛、不良反应较多”，输血则受到“输血指征、血源紧张、需住院治疗”等限制。因此，未来需要进一步研发或引进新的贫血治疗药物，尤其是更加安全、有效、简便、经济的治疗方案，以满足我国CIA患者巨大的、未被满足的临床治疗需求；同时也要进一步规范我国临床医生的CIA诊疗观念，从而提高CIA的规范化诊疗水平。

 

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