关于激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者为尝试怀孕而暂停内分泌治疗后的复发风险，目前缺乏前瞻性数据。日前，发表于《新英格兰医学杂志》的POSITIVE研究表明，在激素受体阳性早期乳腺癌病史的特定女性中，短期内为了妊娠而暂时中断内分泌治疗后，乳腺癌患者的结局并没有明显恶化。
编者按：关于激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者为尝试怀孕而暂停内分泌治疗后的复发风险，目前缺乏前瞻性数据。日前，发表于《新英格兰医学杂志》的POSITIVE研究表明，在激素受体阳性早期乳腺癌病史的特定女性中，短期内为了妊娠而暂时中断内分泌治疗后，乳腺癌患者的结局并没有明显恶化。我们需要更长期的随访来进一步了解这一策略的安全性。
POSITIVE研究结果提示，虽然5～10年的内分泌治疗显著改善了HR阳性早期乳腺癌患者的结局，但暂时中断内分泌治疗尝试妊娠似乎并没有明显的短期负面影响。该研究结果由美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科Ann H.Partridge博士及其同事于2023年5月4日在《新英格兰医学杂志》上发表。
乳腺癌是40岁或40岁以下女性中最常见的癌症类型。发病率也在继续上升，在发展中国家甚至更高。生育力保存和随后的妊娠对许多患者至关重要。在HR阳性早期乳腺癌女性患者中，对于妊娠可能增加乳腺癌复发风险的担忧可能影响患者的妊娠决策。然而，回顾性数据表明，再次妊娠与较差的疾病结局无关。我们认识到，5～10年的辅助内分泌治疗可显著降低乳腺癌患者的复发风险，在此期间，妊娠是禁忌而且卵巢储备能力也会自然下降，这一认识使决策变得更加复杂。
目前缺乏关于乳腺癌后妊娠和中断内分泌治疗以尝试妊娠的前瞻性数据。POSITIVE研究（内分泌治疗有反应的女性乳腺癌中断治疗的妊娠结局和安全性）旨在探讨在内分泌治疗有反应的绝经前女性早期乳腺癌患者中，为了尝试妊娠而暂时中断内分泌治疗在乳腺癌事件方面的安全性。在《新英格兰医学杂志》发表的最新文章中，研究团队报告了对乳腺癌结局以及妊娠和出生结局进行的预设主要分析的结果。
POSITIVE是一项单臂研究，纳入标准如下：年龄≤42岁，Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期HR阳性乳腺癌，接受了18～30个月的辅助内分泌治疗并且希望妊娠。主要终点是随访期间的乳腺癌事件数量，乳腺癌事件的定义为浸润性乳腺癌的局部、区域或远处复发或对侧新发浸润性乳腺癌。
主要分析计划在1600例患者-年随访后进行。预设的安全阈值是在此期间发生46起乳腺癌事件。我们将这一治疗中断组的乳腺癌结局与外部对照队列（由符合本研究纳入标准的女性组成）中的乳腺癌患者结局进行了比较。
在入组的516例女性中，中位年龄为37岁，从诊断出乳腺癌到纳入研究的中位时间为29个月，93.4%的患者为Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌。在随访的497例孕妇中，368例（74.0%）至少有1次妊娠，317例（63.8%）至少有1次活产。总共有365名婴儿出生。
图1.试验入组人群和患者分析
在1638例患者-年（中位随访41个月）随访时，44例患者发生了乳腺癌事件，这一结果未超过安全阈值。在治疗中断组和对照组队列中，乳腺癌事件的3年发生率分别为8.9%（95%CI：6.3～11.6）和9.2%（95%CI：7.6～10.8）。作者在评论中指出，这一结果使我们更好地理解了后续妊娠对女性乳腺癌结局的影响。
图2.乳腺癌事件和远处复发的累积发病率。
在本研究中，近3/4的女性至少有1次妊娠，其中大多数（70.5%）发生在纳入研究后2年内。超过40%的女性在研究期间使用了辅助生殖技术，这一比例相对较高，可能至少部分归因于在治疗前使用了储存的卵母细胞或胚胎，以便快速妊娠和恢复内分泌治疗。此外，不论是否诊断为乳腺癌，怀孕女性的百分比（12个月时为53.6%）似乎高于相似年龄女性报告的百分比。
研究评估了乳腺癌后的妊娠和出生结局，结果显示剖宫产、早产和低出生体重的风险增加。然而，怀孕的时机似乎很关键；任何癌症化疗开始后1年内受孕的女性，其早产风险均高于化疗开始后至少1年受孕的女性。在这项研究中，女性是在化疗开始后至少18个月被纳入研究的，有妊娠并发症的女性百分比与相似年龄的未患乳腺癌的女性人群的百分比一致。
表1.研究中至少有一次妊娠的患者的妊娠结局
在内分泌治疗治疗药物中，他莫昔芬有致畸作用，因此应避免在妊娠期间使用。研究方案规定的从停止内分泌治疗到尝试妊娠的洗脱期为3个月，这一期间考虑了选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂的中位半衰期。出生缺陷发生率较低为2.2%，与一般人群的估计值一致。针对辅助生殖技术、出生结局和母乳喂养的调查正在进行中。
在随附的评论文章中，美国德克萨斯州休斯顿得克萨斯大学安德森癌症中心乳腺肿瘤内科Sharon H.Giordano博士写道，POSITIVE研究结果为这种方法的短期安全性提供了迄今为止最有力的证据。然而，纳入的患者是一个经过选择的、有高度动机怀孕的女性队列。此外，据报告，在HR阳性乳腺癌患者中，诊断后长达20年的时间里，乳腺癌复发率保持稳定，研究方案规定的10年随访数据对于确定长期安全性至关重要。
与此同时，POSITIVE研究提供的前瞻性数据表明，HR阳性早期乳腺癌患者暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠似乎并不会增加随后3年内复发或对侧乳腺癌的风险。医生现在应将这些数据纳入与患者共同决策的过程。
▌参考文献：
1、Partridge AH，Niman SM，Ruggeri M，et al.for the International Breast Cancer Study Group，and the POSITIVE Trial Collaborators.Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer.N Engl J Med 2023;388:1645-1656.
2、Giordano SH.POSITIVE Results for Breast Cancer Survivors Who Desire Pregnancy.N Engl J Med 2023;388:1709-1710.
3、https://www.esmo.org/
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