编者按：2023年6月2日~6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥以线上线下结合的形式盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的国际肿瘤会议之一，聚焦了全球肿瘤学者的目光。本次大会报道了尿路上皮癌晚期治疗领域的多项重磅研究，《肿瘤瞭望》特此邀请中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授进行分享。

 

 

 

转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）一线含铂方案化疗后未出现疾病进展的患者，免疫治疗维持是新的治疗选择。IMvigor130是一项全球性随机Ⅲ期研究，旨在评估一线阿替利珠单抗联合铂/吉西他滨（队列A）对比单药阿替利珠单抗（队列B）或安慰剂联合铂/吉西他滨（队列C）治疗mUC患者的疗效^[1]。最终分析表明，在意向治疗（ITT）人群中，队列A相比于队列C的OS改善未达到统计学的显著性差异。这项研究将对其进行事后分析^[2]，以期寻找获益亚组。

 

最后一个患者入组至数据截止日期（2022年8月31日）已有49个月（ITT总人群）。相比于队列C，队列A使用顺铂的OS改善优于卡铂方案。在顺铂亚组中，对于在诱导期间至少达到SD的患者，36个月的OS率分别为47%（队列A）和34%（队列C）；下表列出了详细的疗效数据。事后分析表明，诱导治疗的初始肿瘤响应似乎并不影响阿替利珠单抗的OS改善。与既往分析一致，这些数据表明相比于卡铂治疗，顺铂治疗联合阿替利珠单抗的获益可能更大。

 

 

 

顺铂不耐受的mUC患者一线治疗需求仍未被满足；目前的替代方案包括更换化疗或抗PD-(L)1单药治疗。成纤维细胞生长因子受体变异（fibroblast growth factor receptor alterations，FGFRa）的肿瘤富集于luminal-1亚型mUC，并以低免疫细胞浸润为特征，可能对抗PD-(L)1单药治疗的获益较低。这项II期的NORSE研究入组的患者为年龄≥18岁、mUC、FGFRa、并有可测量病灶（既往未进行mUC全身治疗，顺式不耐受），按1:1随机分配至厄达替尼（8 mg，qd；药效学指导下剂量调整[UpT]至9 mg），或厄达替尼（8 mg，qd；无UpT）联合cetrelimab（240 mg，IV，q2w（1-4个周期），此后480 mg，q4w）。主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（overall response rate，ORR）^[3]。

 

研究共入组了87例患者；44例接受厄达替尼联合cetrelimab治疗，43例接受厄达替尼单药治疗：中位年龄分别为69岁和72岁；存在内脏转移的比例分别为60.0%和63.6%。中位随访时间为14.2个月。厄达替尼联合cetrelimab组的ORR为54.5%，6例患者（13.6%）达到CR，12个月OS为68%，11/24例缓解的患者仍在用药。厄达替尼单药组的ORR为44.2%，1例患者达到CR，12个月OS为56%，9/19例缓解的患者仍在用药。每组均有4例患者PD-L1阳性。3/4（75%）PD-L1阳性患者使用厄达替尼联合cetrelimab获得肿瘤缓解，而厄达替尼组患者为0。两组中最常见的治疗相关AE（任何级别）为高磷血症（68.9%vs 83.7%）、口腔炎（59.1%vs 72.1%）和腹泻（45.5%vs 48.8%）。≥3级治疗相关AE发生率分别为45.5%和46.5%。厄达替尼联合cetrelimab组中有1例继发于肺衰竭的cetrelimab相关死亡。

 

 

厄达替尼联合cetrelimab证实了有临床意义的疗效且耐受性良好。本研究进一步支持在一线顺铂不耐受的患者中使用厄达替尼单药治疗FGFRa的mUC。安全性与既往厄达替尼和cetrelimab报道的结果一致，且联合方案并未增加毒性。

 

 

虽然目前顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma，la/mUC）治疗选择多样，包括基于卡铂的化疗方案、PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗和阿维鲁单抗维持治疗，但有效且持久的一线疗法仍迫切需要。Enfortumab vedotin（EV）和帕博利珠单抗（P）单药治疗既往经治的la/mUC患者已经提示生存获益。来自EV-103剂量递增/队列A（DE/A）和队列K的既往研究也表明，EV+P联合方案疗效良好且安全性可控。此次报告DE/A队列接近4年随访的最新安全性数据，由BICR根据RECIST v1.1标准评估的疗效数据，总生存数据和后续治疗选择^[4]。

 

截至到2022年9月16日，共有45例la/mUC患者（中位年龄69岁）接受了治疗。所有患者均已停止治疗，但仍有18例患者继续在研究中（中位随访47个月）。中位9个周期治疗后，BICR评估的cORR为73.3%，DCR为84.4%，CR比例为15.6%。中位DOR为22.1个月，12个月DOR为63.9%。中位PFS为12.7个月，12个月PFS为55.0%。中位OS为26.1个月，12个月OS率为83.4%。

 

 

EV最常见的治疗相关不良事件是皮肤反应（66.7%）、周围神经病变（62.2%）和眼部疾病（40.0%）。P药最常见的治疗相关不良事件是严重的皮肤反应（24.4%）、肺炎（8.9%）、结肠炎（6.7%）和甲状腺功能减退（6.7%）。60%的患者随后接受了癌症相关治疗，包括全身治疗（48.9%）、手术（8.9%）和姑息性放疗（8.9%）。最常用的二线系统性抗肿瘤治疗方案包括P药（17.8%）、含卡铂的治疗（11.1%）和EV（6.7%）。

 

 

EV+P一线治疗顺铂不耐受的la/mUC患者具有生存获益趋势，缓解快速且持久。随着随访时间更长，该方案的安全性依然可控且稳定，未出现新的安全问题。该结果与既往DE/A研究者评估的数据一致，支持正在进行的Ⅲ期EV+P治疗UC的临床试验。

 

 

约20%的mUC患者存在成纤维细胞生长因子受体改变（FGFRalt）。厄达替尼（Erda）是一种口服的选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于铂类治疗后进展的FGFR3/2alt的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。这项III期的THOR研究探索了厄达替尼相比于研究者选择的化疗，在既往1线或2线治疗（包括PD-(L)1单抗药物）后进展的mUC患者中是否带来生存获益^[5]。

 

研究共纳入266例患者，136例患者接受厄达替尼治疗，130例接受研究选择的化疗。中位年龄为67岁；30%的患者既往接受过1线全身治疗，70%接受过2线全身治疗；74%存在内脏转移；90%为PD-L1低表达(CPS<10)。中位随访时间为15.9个月。研究达到了主要终点，厄达替尼显著提高了患者OS并将死亡风险降低了36%；中位OS为1年。与化疗相比，厄达替尼还显著改善了中位PFS（5.6个月vs 2.7个月）和ORR（46%vs 12%）。

 

 

没有新的安全事件发生。厄达替尼和化疗患者的严重治疗相关不良事件(TRAE)发生比例为13%和24%，3/4级TRAE事件发生率为46%和46%。因TRAEs导致死亡的患者分别为1例和6例。厄达替尼组TRAE导致剂量减少的比例更大(66%vs 21%)；因TRAE而停药的比例分别为8%和13%。厄达替尼组23例（17%）患者发生了中心性浆液性视网膜病变（1-2级为20例患者）。该研究结果表明，在既往PD-(L)1治疗后的伴FGFRalt的晚期/mUC患者中，厄达替尼显著改善了OS、PFS和ORR。厄达替尼毒性与已知的安全性一致。

 

 

基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗是转移性肾透明细胞癌的标准一线治疗。ICI治疗期间或治疗后疾病进展的治疗选择有限，仅有卡博替尼（cabo）等药物。CONTACT-03评估了在既往ICI治疗期间或之后发生进展的转移性RCC患者中，阿替利珠单抗（atezo）联合卡博替尼对比卡博替尼单药方案的疗效和安全性^[6]。

 

研究共纳入522例患者，其中263例接受atezo+卡博替尼治疗，259例接受卡博替尼单药治疗，两组中一线治疗使用过ICI的比例分别为55%和51%，肉瘤样特征的RCC比例为10%和11%。在数据截止时（2023年1月3日），中位随访时间为15.2个月。阿替利珠单抗联合卡博替尼与卡博替尼相比，没有PFS或OS获益。两组的ORR均为41%；阿替利珠单抗联合卡博替尼的DOR为12.7（95%CI：10.5-17.4）个月，卡博替尼为14.8（95%CI：11.3-20.0）个月。

 

 

在安全性评估中，全因3/4级不良事件（AE）分别为68%（177/262）和62%（158/256）；全因5级AE发生率分别为6%和4%。因AE导致退组的比例分别为16%和4%。研究表明，在卡博替尼中加入阿替利珠单抗并没有改善临床结果，并导致既往接受ICI治疗或之后进展的RCC患者的毒性增加。该研究结果警惕我们在其他瘤种中也需要谨慎对待这种联合治疗策略。

 

参考文献

 

1.Galsky M D，Arija JÁA，Bamias A，et al.Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer(IMvigor130):a multicentre，randomised，placebo-controlled phase 3 trial[J].The Lancet，2020，395(10236):1547-1557.

 

2.Enrique Grande，Aristotelis Bamias，Matt D.Galsky，et al.Overall survival(OS)by response to first-line(1L)induction treatment with atezolizumab(atezo)+platinum/gemcitabine(plt/gem)vs placebo+plt/gem in patients(pts)with metastatic urothelial carcinoma(mUC):Updated data from the IMvigor130 OS final analysis.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4503)

 

3.Arlene O.Siefker-Radtke，Thomas Powles，Victor Moreno，et al.Erdafitinib(ERDA)vs ERDA plus cetrelimab(ERDA+CET)for patients(pts)with metastatic urothelial carcinoma(mUC)and fibroblast growth factor receptor alterations(FGFRa):Final results from the phase 2 Norse study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4504)

 

4.Shilpa Gupta，Jonathan E.Rosenberg，Rana R.McKay，et al.Study EV-103 dose escalation/cohort A:Long-term outcome of enfortumab vedotin+pembrolizumab in first-line(1L)cisplatin-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(la/mUC)with nearly 4 years of follow-up.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4505)

 

5.Yohann Loriot，Nobuaki Matsubara，Se Hoon Park，et al.Phase 3 THOR study:Results of erdafitinib(erda)versus chemotherapy(chemo)in patients(pts)with advanced or metastatic urothelial cancer(mUC)with select fibroblast growth factor receptor alterations(FGFRalt).J Clin Oncol 41，2023(suppl 17;abstr LBA4619)

 

6.Toni K.Choueiri，Laurence Albiges，Piotr Tomczak，et al.Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor(ICI)treatment in metastatic renal cell carcinoma(RCC):Primary PFS analysis from the phase 3，randomized，open-label CONTACT-03 study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 17;abstr LBA4500)