2023年9月22日，阿斯利康和第一三共宣布，其联合开发的新型Trop-2抗体偶联药物（ADC）Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）用于HR阳性、HER2低表达或阴性晚期乳腺癌治疗的3期TROPION-Breast01研究获得阳性结果，主要终点之一无进展生存期（PFS）表现出具有统计学意义和临床意义的改善。
2023年9月22日，阿斯利康和第一三共宣布，其联合开发的新型Trop-2抗体偶联药物（ADC）Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）用于HR阳性、HER2低表达或阴性晚期乳腺癌治疗的3期TROPION-Breast01研究获得阳性结果，主要终点之一无进展生存期（PFS）表现出具有统计学意义和临床意义的改善[1]。
TROPION-Breast01喜提阳性结果
TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放标签的3期临床试验，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）用于HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-，IHC 0）不可手术或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。这些患者既往接受过内分泌治疗，且至少接受过一次全身治疗。研究的主要终点是盲法独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、研究者评估的PFS、疾病控制率（DCR）和至首次后续治疗时间。
TROPION-Breast01研究在亚洲、欧洲、北美、南美和非洲招募了700多名患者。据此次新闻披露，该研究达到了主要终点之一，Dato-DXd相较于TPC可显著改善患者PFS，另一个主要终点OS数据尚不成熟。Dato-DXd的安全性与其既往的相关乳腺癌临床试验一致，没有发现新的安全性信号；不同级别的间质性肺病（ILD）发生率均较低。
阿斯利康公司肿瘤学研发部门执行副总裁Susan Galbraith博士说：“今天的TROPION-Breast01新闻对于HR阳性、HER2低表达或阴性的转移性乳腺癌患者而言是一个重大进展，这些患者的肿瘤对内分泌治疗不敏感，目前预后不佳。这些积极结果令我们备受鼓舞。”
TROPION-Breast01研究的详细结果将在即将召开的学术会议上公布。
Dato-DXd脱颖而出、阔步向前
HR阳性、HER2低表达或阴性（即传统定义的HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，占确诊病例的65%以上[2]。此类患者在接受初始内分泌治疗后仍可发生耐药，肿瘤进展后的后线治疗尚无标准方案。Trop-2是一种在多种实体瘤细胞表面广泛表达的蛋白，在三阴性乳腺癌（TNBC）的高表达率可达95%以上[3]。近年来，Trop-2已成为ADC药物研发的热点靶标之一。
Dato-DXd是由靶向Trop-2的单克隆抗体（人源化IgG1抗体hTINA1）和拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子偶联而成，其载药活性强（是SN-38的10倍）、且不易与常见乳腺癌化疗药物交叉耐药。载荷的膜透性以及连接子可裂解性，使其具有抗肿瘤“旁观者效应”；药物抗体比（DAR）为4，使其治疗窗更宽，且均质性良好、脱靶率低。这些药物机制的改良，使得Dato-DXd在乳腺癌领域展现出积极的疗效和安全性。
1期TROPION-PanTumor01研究的TNBC队列（n=44）[4]结果显示，Dato-DXd治疗的ORR为32%，DCR为80%，中位PFS和OS分别为4.3个月和12.9个月。在未经拓扑异构酶Ⅰ抑制剂ADC药物治疗的TNBC患者中，ORR则高达44%，中位PFS和OS分别为7.3个月和14.3个月。该研究的HR+/HER2-队列（n=41）[5]则显示ORR和DCR分别为27%和85%，中位PFS为8.3个月，中位OS尚未达到，两项研究均显示安全性良好。此外，BEGONIA研究[6]显示Dato-DXd联合免疫治疗用于TNBC一线治疗也展现积极的疗效，ORR达73.6%。
目前，Dato-DXd用于TNBC一线治疗的3期TROPION-Breast02、TNBC强化辅助治疗的3期TROPION-Breast03研究、中国TNBC患者后线治疗的1/2期TROPION-Pantumor02研究正在开展中。
第一三共研发部门全球负责人Ken Takeshita博士认为：“TROPION-Breast01研究的阳性顶线结果表明，Dato-DXd有望成为HR阳性、HER2低表达或阴性晚期乳腺癌二线治疗的重要选择。我们期待通过正在开展的3期研究，包括在TNBC的两项试验，使得这种靶向Trop-2的抗体药物偶联物在各种亚型乳腺癌中的发挥应用潜力。”
参考文献：
[1]https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230922_E.pdf
[2]National Cancer Institute.SEER cancer stat facts:female breast cancer subtypes.Accessed September 2023.
[3]Trerotola M，et al.Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth.Oncogene.2013 Jan 10;32(2):222-33.
[4]Aditya B，lan EK，Funda MB，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-Dxd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.2022 SABCS.Abstract P6-10-03.
[5]Funda MB，lan EK，Dejan J，et al.Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study Evaluating Datopotamab Deruxtecan(Dato-Dxd)in Unresectable or Metastatic Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Breast.2022 SABCS.Abstract PD13-08.
[6]Peter S，Piotr W，Cynthia M，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-Dxd)+Durvalumab(D)as First-line(1L)Treatment for Unresectable Locally Advanced/Metastatic Triple-negative Breast Cancer(a/mTNBC):Updated Results from BEGONIA，a Phase 1b/2 Study.2022 SABCS.Abstract PD11-09.
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