肺癌一度是全球首位高发癌种，严重威胁人类健康。在精准治疗时代，化疗作为肺癌的基石手段，在发挥抗肿瘤作用的同时，也会普遍引起贫血、血小板减少等骨髓抑制等不良反应。其中，化疗相关贫血不仅仅会引起患者生活质量下降，还会影响治疗方案的正常实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。本期《空中课堂》栏目，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心黄岩教授剖析当前肺癌化疗相关贫血（CIA）现状，优化临床管理策略。
编者按：肺癌一度是全球首位高发癌种，严重威胁人类健康。在精准治疗时代，化疗作为肺癌的基石手段，在发挥抗肿瘤作用的同时，也会普遍引起贫血、血小板减少等骨髓抑制等不良反应。其中，化疗相关贫血不仅仅会引起患者生活质量下降，还会影响治疗方案的正常实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。本期《空中课堂》栏目，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心黄岩教授剖析当前肺癌化疗相关贫血（CIA）现状，优化临床管理策略。
Part 01.
肺癌CIA的特点
长久以来，肺癌一度是全球发病率居首的癌种，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，小细胞肺癌约占15%[1]。其中超过半数患者发现即为晚期，五年生存率不足10%[2]。
在靶向、免疫高速发展的当下，化疗仍是肺癌治疗的基石手段。但化疗在治疗肿瘤的同时，也对正常增殖的细胞产生影响，从而使肿瘤患者贫血发生率提高10%~35%[3，4，5]，随着化疗周期数的增加，肺癌患者贫血发生率以及严重程度也不断增加[6]。对于NSCLC患者，贫血发生率约为30%，业已成为其发生率最高的血液相关不良反应[7]，尤以含铂二联化疗方案3-4度贫血发生率较高，顺铂联合依托泊苷甚至接近50%[8]。
对于小细胞肺癌而言，美国一项超过26000例的回顾性分析显示老年SCLC患者贫血发生率达71.7%，由于红细胞寿命相对较长，贫血具有延迟发生的特点，一线化疗中位贫血发生时间在第41天，二线化疗则在第75天，此时患者往往在院外，极其容易忽视。肿瘤相关贫血危害严重，约有40%的患者需要输血治疗，约1/4的≥3度贫血患者会入住ICU，40%的患者赴急诊就诊，70%的患者住院，其紧急性和严重性可见一斑[9]。
Part 02.
肺癌CIA的危害
肺癌CIA会增加患者死亡风险，降低治疗效果和生活质量，从而患者生存获益。一项入组了10612例肺癌患者的荟萃分析显示，术前贫血患者较非贫血患者的死亡风险提升约1.6倍（HR=1.59）[10]。另一项纳入722例基线无贫血的IIIA/B期NSCLC的研究显示，相较Hb≥11.1g/dL组，Hb＜11.1g/d组的总体生存（OS 9.5个月vs 15.3个月）、中位局部无进展生存期（LRPFS 16.6个月vs 10.0个月）、中位无进展生存期（PFS 12.8个月vs 7.2个月）均显著下降，直接影响患者生存[11]。
我国同样证实了基线贫血会降低患者生存获益。浙江省肿瘤医院一项回顾了近5000例患者的研究显示，晚期NSCLC患者基线贫血严重程度越高，总生存获益就越差[12]。患者化疗前、化疗后贫血都会降低化疗疗效，降低客观缓解率（ORR）[13]。
贫血不仅仅降低肺癌的治疗效果，还降低了患者的生活质量。意大利一项针对≥70岁肺癌患者的研究显示，接受贫血治疗的患者的简易精神状态检查量表（MMSE）的呈正向变化，而未接受贫血治疗的则呈负向变化，认知功能变差[14]。
另有研究显示，患者贫血越严重，体力评分（PS）越差。患者Hb≥12g/dL时，41%的患者PS为0，仅约15%的患者PS≥2分；而当Hb＜8.0g/L时，仅13.9%的患者PS=0，超过50%的患者PS≥2分，甚至8%的患者PS=4分[15]。
由此可见，贫血对肺癌患者的生存时间、生存质量都带来了严重危害，临床中认识贫血的发生机制，并予以规范、有效的管理非常重要。
Part 03.
肺癌CIA的潜在机制
肿瘤患者发生贫血的原因很多，包括失血、肿瘤进展、营养问题、化疗等。化疗可以通过作用于人体不同器官引发贫血，比如化疗的骨髓毒性直接影响骨髓造血；化疗导致的肾毒性会引起肾小管损伤致使内源性促红细胞生成素（EPO）分泌减少，从而抑制红系祖细胞分化；化疗引起的恶心、呕吐、厌食等会造成铁摄入减少，影响血红蛋白的生成和血细胞成熟[16，17]。
肿瘤本身可能也与贫血的发生相关。一方面，实体瘤的骨髓转移可使肿瘤细胞替代骨髓中的造血干细胞，导致造血抑制。另一方面肿瘤炎性环境使得铁调素（Hp）表达升高，癌细胞处于高铁状态，而血清中铁浓度和铁转运蛋白（Fpn）饱和度降低，引起“功能性缺铁”；肿瘤炎症环境产生的慢性炎症因子还会抑制EPO合成，影响造血功能，也会直接降低更好红细胞寿命，进一步加重贫血[16，17]。
基础研究与临床研究初步证实了上述机制。肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体模拟物（BMF）对人红细胞具有直接毒性作用。随着BMF的浓度升高，溶血呈现出剂量依赖性；并呈现出红细胞血红蛋白浓度显著降低、网织红细胞血红蛋白水平降低，且溶血不具有钙依赖性的特点[18]。肺癌患者的CIA为典型的炎症贫血，具有高铁调素、高C反应蛋白（CRP）、高IL6的特征。
临床研究观察到晚期癌症患者的贫血严重程度较早期更重，铁缺乏（铁蛋白≤15ng/ml）发生率低，铁蛋白水平高，炎症型贫血特点更为突出。相较于健康人群，晚期癌症患者的铁蛋白水平更高，进而证实了晚期癌症患者的贫血为典型的肿瘤炎症性贫血[19]。
另有研究显示，铁蛋白-血红蛋白比值≥13人群较＜13人的OS显著降低（19.7个月vs 8.5个月）。初步分析其原因可能是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过直接机制分泌促癌分子和铁蛋白释放的间接机制在肿瘤进展中起主要作用。巨噬细胞是铁蛋白的重要细胞来源，TAM与铁蛋白相关，可能解释了炎症状态下血清铁蛋白水平显著升高以及与CRP水平的密切关系，铁蛋白与血红蛋白比值与CRP水平显著相关，呈中度正相关关系，潜在的揭示了癌变和血清铁蛋白的功能联系。因此，铁蛋白与血红蛋白的比值可作为预测晚期NSCLC的生存率的独立预后因素。
Part 04.
肺癌CIA的治疗及展望
目前CIA的主要疗法包括红细胞输注、促红细胞生成素类药物（ESA）、补充铁剂，但并不能完全满足临床需求。输血虽然可以迅速改善贫血相关状态，但其应用要求严格，仅适用于Hb＜60g/L并伴有症状或临床急需改善症状的人群，同时其潜在的输血反应、疾病传播风险、铁过载、血栓风险等需要警惕。在我国，血源十分紧张、可及性差，输注不便捷，给临床应用带来了困扰。EPO适用于血红蛋白低于正常值患者，约对60%的患者有效，可以一定程度上避免输血，但也可能造成血栓风险增加、引起功能性缺铁、再障性贫血等，从而影响患者长期生存。铁剂同样适用于血红蛋白低于正常值患者，兼具口服和静脉两种，但同样也需要考虑到患者的耐受症状以及远期安全性等[20]。
临床对新型改善贫血的药物期盼已久。全球首个可逆性低氧诱导因子-脯氨酰羟氧化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他可通过在机体不缺氧的条件下抑制HIF-PH活性，促进HIF累积，进而上调二价金属转运体DMT-1及十二指肠细胞色素B(DcytB)的表达，促进铁在肠道内的吸收，并下调铁调素，改善铁吸收及利用。HIF上调还可通过增强转铁蛋白受体表达，促进前红细胞对铁的摄取；并增加内源性EPO产生、增加骨髓中EPO受体数量，促进红细胞生存，对抗贫血，为临床提供了全新机制的选择策略。
今年的ESMO年会中，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队分享了一项评价罗沙司他应用于接受化疗的非髓性恶性肿瘤患者的全球、多中心、开放、阳性对照的三期临床研究（CTR20213265）[21，22]。研究计划入组146名CIA成人患者，按照肿瘤类型、是否应用含铂方案、基线Hb是否超过90g/L进行分层，并按1:1分组后予以2.0mg/kg-2.5mg/kg罗沙司他或150IU/kg rHuEPO-α，每4周1次，持续治疗12周，治疗结束后再随访4周。主要研究终点为第9-13周平均血红蛋白水平较基线的变化情况，次要研究终点包括基线到第13周血红蛋白升高≥10g/L患者比例、第5周至第13周需要红细胞输注或血红蛋白＜60g/L的患者比例、第9-13周患者疲乏或贫血生活质量平均值较基线变化、安全性评估及亚组分析。
截至数据公布时，罗沙司他组78例，rHuEPO-α62例纳入分析。结果显示，两组从基线到第9-13周的平均Hb绝对值的表现几乎一致，罗沙司他略有优势趋势。第9-13周平均Hb值，罗沙司他组非劣于rHuEPO-α组，为17.1g/L vs 15.4g/L。在Hb恢复方面，罗沙司他组中Hb增加≥10g/L、≥15g/L和≥20g/L的患者比例更高；且罗沙司他组较rHuEPO-α组观察到Hb首次增加15 g/L（42.0天vs 52.0天）和20 g/L（57.0天vs 77.0天）的中位时间在数值上更短。在患者治疗体验及安全性方面，罗沙司他也更具优势。
Part 05.
结语
综上所述，贫血对肺癌患者的生存时间、生活质量均产生了不良影响，对患者生命健康产生了极大威胁。因此，通过透彻认识CIA发生机制，积极跟进CIA治疗研发进展，才能为患者提供更好的保障。当下的临床管理实践中，临床医生需要对贫血患者予以分层管理，在传统输血、ESA、铁剂治疗的基础上，还可以积极探索、尝试更多新方法。新型HIF-PHI罗沙司他将为肿瘤化疗相关贫血提供新的选择，期待其最新的结果能够为患者带来更好的生存获益。
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黄岩教授
博士，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师
社会兼职：
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员/秘书
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员
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