近年来，随着以抗体耦联药物（ADC）为代表的创新药物不断取得突破，胃癌抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗已从传统的“阳性/阴性”二元分类，迈入精细化分层诊疗新阶段，这对HER2蛋白检测与表达人群分层提出了更高要求。
前言：近年来，随着以抗体耦联药物（ADC）为代表的创新药物不断取得突破，胃癌抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗已从传统的“阳性/阴性”二元分类，迈入精细化分层诊疗新阶段，这对HER2蛋白检测与表达人群分层提出了更高要求。
在此背景下，中华医学会病理学分会、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会和中国肿瘤学会胃癌专业委员会在《胃癌HER2检测指南（2016版）》[1]基础上，基于国内多中心质控数据、全球临床研究证据，联合完成《胃癌HER2检测指南（2026版）》（以下简称“指南”）[2]。该指南于2026年10月正式发布，旨在全面规范HER2病理检测标准，为临床实施HER2靶向分层治疗提供坚实的循证依据。
本文特邀指南通信作者、复旦大学附属肿瘤医院病理科盛伟琪教授，以及指南专家组成员、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科彭智教授，从病理和临床双视角深度解读新版指南的更新要点与临床价值。
正式确立精细化“四分类”模式
精准匹配治疗策略
HER2是胃及胃食管结合部腺癌（以下简称“胃癌”）精准治疗的重要生物标志物，精准评估胃癌HER2蛋白表达及基因扩增状态，是决定患者能否从抗HER2靶向治疗中获益的关键。
传统的胃癌HER2状态评估仅简单划分为“阳性”与“阴性”，阳性人群仅占晚期胃癌的8%~12%[3-4]；而HER2 ADC药物将获益人群有效拓展至HER2中表达及部分低表达群体，使潜在获益人群总比例提升至28.3%[5]。
随着HER2 ADC药物在HER2中低表达人群中展现出明确的临床获益，传统的二分法已无法满足当前临床精准诊疗的需求。新版指南就此正式重构分类体系，彻底告别“二元论”，正式确立“高表达、中表达、低表达、不表达”的精细化“四分类”评估模式。
彭智 教授：“更新后的‘四分类’模式高度契合当前胃癌二、三线诊疗的实际需求，把既往笼统的‘阳性/阴性’结论细化为可直接对应治疗选择的分层坐标，使病理结果与临床用药决策精准衔接。这一重构为临床精准选择治疗策略建立了统一的‘语言体系’，以精准病理诊断赋能临床分层治疗。与此同时，新版指南对检测人群的精细化分层，将覆盖更多潜在获益人群，让既往被归为‘阴性’、错失靶向治疗机会的中低表达人群重新获得治疗机会。
检测原则更新，全面拓宽获益边界
- 明确检测人群：指南推荐所有晚期或转移性胃癌患者常规开展HER2检测。
- 推荐动态复测：对于复发或转移性胃癌，HER2状态可能在疾病进展或治疗后由阳性转为阴性或由阴性转为低表达/阳性，因此，指南建议对于明确胃癌（包括新辅助治疗后病灶及复发/转移病灶），宜进行HER2复测。
治疗分层落地，精准匹配获益人群
- HER2 高表达患者（IHC 3+，或IHC 2+且原位杂交+）：一线标准治疗可选择曲妥珠单抗联合化疗；二线及后线可选择德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗等ADC药物，生存获益已得到临床研究证实。
- HER2 中表达患者（IHC 2+且原位杂交阴性）：维迪西妥单抗在HER2中表达（IHC 2+）人群中已有相应研究证据与临床应用支持，临床可结合患者情况考虑维迪西妥单抗等ADC药物及联合治疗方案。需要说明的是，德曲妥珠单抗等ADC在HER2中表达人群中的应用目前仍处于研究探索阶段。
- HER2 低表达患者（IHC 1+）：既往归为阴性人群。现有研究显示，HER2低表达（IHC 1+）患者中，新型ADC药物仅表现出一定的疾病控制能力，目前仍是新型ADC药物及联合方案的重点探索人群。
- HER2不表达（IHC 0）：不优先选择HER2靶向药物，但这并不意味着没有其他靶向治疗机会。临床应同步评估PD-L1、MMR/MSI、CLDN18.2等其他生物标志物状态，若存在相应靶点阳性（如CLDN18.2阳性、MSI-H/dMMR等），可选择对应的靶向或免疫治疗方案；其余患者以免疫联合化疗、化疗等方案为主。
HER2中低表达人群的重新细分具有切实的治疗意义。既往被笼统归为‘阴性’的人群中，HER2中表达（IHC 2+/原位杂交-）约占9.1%~9.4%，是不可忽视的潜在获益群体。临床决策需在明确HER2分层的基础上，结合PD-L1、MMR/MSI等标志物及既往治疗线数综合判断。新版指南也将为未来的创新药物研发与临床研究提供权威、统一的入组检测标准，相信将推动抗 HER2 治疗领域的持续探索与创新，助力更多突破性疗法加速落地。”
严控病理检测质量
夯实精准诊疗基石
规范化的病理报告是临床精准治疗的关键依据。由于胃癌HER2表达具有高度的时间与空间异质性，在同一肿瘤的不同区域或疾病进展过程中都可能发生转化。因此，新版指南围绕标本取材、处理制备、全流程质控及判读规范提出了详尽的指导，以切实提升病理结果的准确性与同质化水平，包括：
规范样本检测流程，提升精准化判读能力
- 规范标本取材：手术切除标本为检测首选；胃镜活检建议钳取4块以上组织，以大幅降低异质性导致的取样误差。
- 严控标本前处理：离体标本冷缺血时间严格控制在30min以内；手术标本固定6~72h，活检标本固定6~48h，严防固定不足导致低表达（IHC 1+）假阴性。
- 强烈推荐新鲜切片：为防止切片长期暴露氧化导致HER2低表达漏诊，强烈推荐使用新鲜切片；库存切片室温存放不得超过6周。
针对胃癌样本的HER2状态的评估，目前遵循“IHC与ISH相结合”的综合检测模式，是指导药物治疗的金标准，NGS和液体活检等检测方法尚在探索中，还需要更多的临床循证依据。为提升全国病理判读的一致性，新版指南制定了可操作性强的判读细则：
显微镜放大倍数法则
辅助客观判断膜着色强度（低倍镜2~4倍可见为强染色，10倍物镜可见为中等强度，20倍物镜可见为弱染色，40倍物镜可见为微弱染色），减少主观判读误差。
IHC标本判读界值差异
手术切除标本以≥10% 浸润癌细胞着色为界值；活检标本因组织量少，采用“一簇至少5个连续浸润癌细胞着色”作为判读界值。
ISH判读标准规范
IHC2+病例必须通过ISH确证。采用双色探针系统，以HER2/CEP17比值≥2.0（或比值<2.0且平均HER2信号数≥6.0）判定为基因扩增（阳性）。同时，报告必须详列细胞数、拷贝数及比值，严禁仅报“阴性/阳性”。
图：胃癌HER2 检测流程图
盛伟琪 教授：“从病理专业视角看，新版指南重点回应了三个核心问题：一是评分与判读体系的衔接，在沿用ToGA研究[6]确立的经典IHC评分标准基础上，将评分结果对应到新的‘高表达、中表达、低表达、不表达’四分类，使病理结论能够直接对接临床分层治疗；二是空间异质性，胃癌同一肿瘤不同区域HER2表达差异显著（异质性样本占比可达30%~70%），指南通过规范取材、前处理与判读界值，最大程度降低取样和判读偏倚；三是时间异质性，治疗及疾病进展后HER2状态可能发生转化，指南提出条件允许时对新辅助治疗后病灶及复发、转移病灶复测。围绕上述维度，新版指南对标本全流程处理、判读细则和实验室质控作出统一规范，旨在提升病理结果的准确性与全国同质化水平，为临床分层治疗提供可靠依据。”
提升实验室质控能力
应对中/低表达判读挑战
盛伟琪 教授：“HER2中低表达（IHC 1+和2+）判读是目前最考验病理科功力的环节。2025 年上海市临床病理质量控制中心（EQA）数据显示，各实验室间的判读一致率最低仅66.7%。一旦误判将直接导致用药选择错误——把‘中表达’误归为‘不表达’，会让患者错失ADC治疗机会；而把低表达误判为高表达，则可能造成无效的抗HER2治疗。
由于胃癌显著的肿瘤内异质性，不同区域的染色强度和范围判定存在主观差异，新版指南提出应切实提升诊断同质化水平，具体举措包括：
优先选用全自动染色平台
标准化的检测平台是保证结果一致性的前提。强烈推荐实验室优先选用全自动IHC染色平台及 国家药品监督管理局（NMPA）批准的配套试剂盒，以显著提高检测合格率与优片率。
推行‘同片对照’技术
推荐待测切片空白处贴附已知表达状态的对照组织，消除同批次切片间的操作变量，以实现最佳质控。推荐在每批次检测中设立阳性对照和阴性对照，阳性对照采用含HER2高表达、中表达、低表达及不表达胃癌组织的组织芯片。
强化专项培训和AI辅助
加强病理医师对‘微弱/弱/中等’染色强度及‘10%截断值’的专项判读培训，鼓励应用人工智能（AI）辅助诊断系统进行定量分析，减少人为观察误差。
建立常态化数据监测机制
定期统计IHC与ISH结果的符合率，积极参加国家级、省级室间质量评价。通过常态化数据监测与国家级、省级室间质量评价，持续校准各实验室判读水平。”
彭智 教授：“结合临床实际来看，四分类的意义不止于把HER2状态分得更细，更在于为临床提供一条从‘检测结果’到‘用药选择’的清晰决策路径——HER2高表达患者继续沿用经典抗HER2治疗，并叠加免疫联合机会；中表达患者可探索维迪西妥单抗联合免疫与化疗的方案；低表达患者聚焦新型ADC的临床研究与免疫治疗；不表达患者则转向依据PD-L1、MMR/MSI、CLDN18.2等其他标志物的用药选择。检测分层的每一步，都应直接对接临床可执行的用药决策。”
盛伟琪 教授：“胃癌HER2检测正朝着‘更准、更全、更同质化’的方向演进。在判读环节，AI辅助诊断系统通过定量分析有望进一步减少人为误差，成为病理医师的得力助手；在技术层面，基于二代测序（NGS）检测HER2状态指导治疗目前尚处探索阶段，由于其主要依赖算法分析基因覆盖深度判读拷贝数，受影响因素较多，当其与IHC结果不一致时需慎重解读或行原位杂交进一步验证。期待通过指南的落地与质控的常态化，全国胃癌HER2检测能够实现更高水平的同质化，让不同地区的患者都能获得同样可靠的检测结果。”
小结
回顾我国胃癌HER2检测指南的发展历程，2011年首版[7]、2016年第二版[1]主要服务于曲妥珠单抗时代，初步统一了基础检测标准；2026版[2]在临床药物革新与多中心质控数据的基础上完成全面升级——更加强调临床与病理多学科协作，更加重视病理诊断能力与检测流程的标准化、同质化，病理报告内容也由简单的“阳性/阴性”结论更新为对接临床分层用药的“四分类”完整信息，更加贴合诊疗实际需求。
在两位专家看来，“四分类”体系的落地，标志着病理检测从传统的伴随诊断辅助环节，走向分层治疗决策的核心依据，病理报告给出的不仅是染色评分，更是临床选择靶向、ADC、免疫等方案的“分层坐标”。这套统一的语言体系打通了病理与临床之间的信息壁垒，使既往被笼统归为阴性、错失治疗机会的中低表达人群得以被精准识别和分流。未来，随着中低表达人群治疗证据的不断积累、耐药机制的深入解析以及AI辅助诊断等技术的普及，临床与病理将在多学科协作中持续协同，推动我国胃癌HER2检测标准与国际前沿接轨，让更多患者从精细化分层诊疗中获得长期生存的机会。
专家介绍
盛伟琪 教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科主任医师，博士生导师
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃肠肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会常务委员
中华医学会病理学分会消化学组指导专家
上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
上海市医师协会病理科医生分会委员会秘书长等
彭智 教授
教授、博士生导师
北京大学肿瘤医院主任医师，青年北京学者
国家级青年人才项目获得者
中国抗癌协会胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
CSCO胃癌专家委员会委员兼秘书
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国免疫学会临床免疫分会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会主任委员
《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
在BMJ ，Lancet，Nat Med ，JCO、JAMA Oncology发表多篇论著，获批八个胃癌适应症、改变了多项胃癌诊治指南。获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等
参考文献：
[1].《胃癌 HER2 检测指南（2016 版）》专家组 . 胃癌 HER2 检测指南（2016 版）[J]. 中华病理学杂志, 2016, 45 (8): 528-532.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.08.007.
[2]. 《胃癌HER2检测指南（2026版）》专家委员会. 胃癌HER2检测指南（2026版）[J]. 中华病理学杂志, 2026, 55 (10): 940-948. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20260531-00424.
[3]. Kim W H, Gomez-Izquierdo L, Vilardell F, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study [J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2018, 26 (4): 239-245. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000423.
[4]. Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study [J]. PLoS One, 2013, 8 (11): e80290. DOI: 10.1371/journal.pone.0080290.
[5]. Xu Y, Wang Y, Gong J, et al. Phase I study of the recombinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate RC48-ADC in patients with HER2-positive advanced solid tumors[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(4): 913-925. DOI: 10.1007/s10120-021-01168-7.
[6]. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial [J]. Lancet, 2010, 376 (9742): 687-697. DOI: 10.1016/S0140-6736 (10) 61121-X.
[7].《胃癌 HER2检测指南》编写组 . 胃癌 HER2 检测指南 [J]. 中华病理学杂志，2011, 40 (8): 553-557. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2011.08.012.