临床前和临床研究均表明，抗HER2抗体和免疫检查点抑制剂联合使用具有协同效应。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，沈琳教授团队曾以壁报形式展示了KN026联合KN046在未经过全身治疗的HER2阳性、局部晚期胃/食管胃结合部癌（GC/GEJ）患者中的初步疗效和安全性。
编者按：临床前和临床研究均表明，抗HER2抗体和免疫检查点抑制剂联合使用具有协同效应。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，沈琳教授团队曾以壁报形式展示了KN026联合KN046在未经过全身治疗的HER2阳性、局部晚期胃/食管胃结合部癌（GC/GEJ）患者中的初步疗效和安全性。在2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队展示了该研究中KN026联合KN046在其他实体瘤队列的疗效和安全性（Abstract 3621），摘要第一作者为龚继芳教授。
背景
除乳腺癌（BC）和胃癌外，HER2在其他实体肿瘤中也广泛表达，如结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胆囊癌（GBC）、肾盂癌（RPC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等。免疫治疗联合HER2靶向治疗的报道有限。KN026是一种新型双特异性抗体，可同时结合两个不同的HER2表位（图1）。KN046也是一种新型双特异性抗体，可阻断PD-L1与PD-1的相互作用以及CTLA-4与CD80/CD86的相互作用（图2）。
图1.KN026作用机制
（引自ESMO 2022，Poster 1210）
图2.KN046作用机制
（引自ESMO 2022，Poster 1210）
方法
KN026-203研究（NCT04521179）是一项开放标签、Ⅱ期多中心研究，旨在评估KN026（30 mg/kg，Q3W，C1D1和C1D8负荷）联合KN046（5 mg/kg，Q3W）在HER2阳性（定义为HER2 IHC 3+或HER2基因扩增）实体瘤患者中的疗效和安全性。该研究包括3个队列：HER2阳性胃癌或胃食管癌（GC/GEJ）队列，乳腺癌队列和其他实体肿瘤队列。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每6周进行一次肿瘤评估。主要终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。本次报告KN026与KN046联用在其他实体瘤队列中的疗效和安全性。
图3.KN026-203研究设计
（引自ESMO 2022，Poster 1210）
结果
截至2022年11月10日，共有26例HER2阳性肿瘤（非乳腺癌和非GC/GEJ）患者入组，包括15例CRC、5例NSCLC、4例GBC、1例RPC和1例PADC。所有这些患者之前都接受过全身治疗。患者的中位年龄56岁（37~67岁）。15例（57.7%）患者有肝转移。92.3%的患者和所有CRC患者之前都接受过≥2线治疗。5例（19.2%）和6例（23.1%）患者先前分别接受过抗HER2和抗PD-1/PD-L1治疗。所有26例患者均按照RECIST v1.1进行评估。
确认的ORR为53.8%（95%CI：33.4，73.4），mDOR为6.8个月（95%CI：2.9，15.3）。中位随访时间为16.6个月，mPFS为5.6个月（95%CI：2.9，16.5），12个月OS率为80.4%（95%CI：59.1，91.4），中位随访时间为16.6个月。
对于15例CRC患者，ORR为53.3%（95%CI：26.6，78.7），mDOR为11.7个月（95%CI：3.2，NE）。中位随访时间为16.0个月时，mPFS为12.2个月（95%CI：2.7，NE），12个月OS率为80.0%（95%CI：50.0，93.1）。
常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为输注相关反应（38.5%）、AST升高（34.6%）、ALT升高（26.9%）、结合胆红素升高（26.9%）、皮疹发生增加（26.9%）、贫血（26.9%）和血胆红素升高（26.9%）。这些TRAEs大多是1级或2级。最常见的≥3级TRAEs是结合胆红素升高（7.7%）和AST升高（7.7%）。无治疗相关死亡发生。
结论
KN026联合KN046治疗HER2阳性的其他实体瘤（非GC/GEJ和非乳腺癌）显示出良好的疗效和安全性，特别是在接受过3线及3线治疗的HER2阳性CRC中显示出非常有希望的疗效。基于这些结果，研究小组计划开展一项关键性研究来验证KN026和KN046这一组合的有效性和安全性。临床试验信息：NCT04521179。
来源：
Jifang Gong，et al.Efficacy and safety of KN026 in combination with KN046 in patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-positive other solid tumors.Presented at:2023 ASCO Annual Meeting，June 2-7，2023.Abstract 3621.
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